VIP

Что такое VIP?

Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП (VIP), вазоактивный интестинальный полипептид, PHM27) — это короткий пептидный гормон, вырабатываемый в кишечнике, поджелудочной железе и мозге большинства позвоночных животных, включая человека. ВИП связывается с рецепторами, сопряженными с белком G класса II, и, как известно,

• увеличивают распад гликогена в печени и мышцах,
• более низкое кровяное давление,
• расслабить гладкую мускулатуру всего желудочно-кишечного тракта,
• стимулировать сокращение сердечной мышцы (увеличивая как частоту сердечных сокращений, так и силу сокращений),
• стимулируют секрецию воды в различных отделах желудочно-кишечного тракта,
• влияют на вагинальную смазку,
• регулировать выброс пролактина,
• защищают хрящи,
• защищают нейроны от ишемии и окислительного стресса,
• влияют на функцию автономной нервной системы и
• помогают синхронизировать центральную нервную систему (в частности, нейроны супрахиазматического ядра) со световыми сигналами для регуляции циркадного ритма.

VIP давно интересен для исследований по всем вышеперечисленным причинам и многим другим. Существует огромное количество научной литературы по этому конкретному пептиду, что делает практически невозможным охватить все многочисленные аспекты исследований VIP. Ниже приводится краткое изложение некоторых основных моментов, включая наиболее важный аспект исследований VIP — открытие того, что VIP может уменьшать воспаление и фиброз в ряде различных органов.

Структура пептида VIP

Аминокислотная последовательность: HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
Молекулярная формула: C147H237N43O43S
Молекулярный вес:
Ген человека: VIP; 6q25.2
Идентификационный номер производителя: 44567960
Номер CAS: 37221-79-7
Синонимы: VIP, PHM27, Вазоактивный кишечный полипептид.

Исследования пептида VIP

Воспаление кишечника

Как оказалось, одним из основных производителей VIP являются иммунные нервные волокна в кровеносных сосудах центральной и периферической нервной системы и сердца. Кроме того, VIP вырабатывается непосредственно клетками иммунной системы, где он помогает стимулировать реакции типа Th2, которые могут уменьшить воспаление и успокоить иммунную систему. VIP и его аналоги были тщательно исследованы в качестве потенциальных медиаторов воспаления при кишечных заболеваниях, болезнях сердца и нейровоспалительных состояниях[1], [2].

Различные роли VIP в иммуномодуляции:

При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), таких как болезнь Крона и язвенный колит, было обнаружено, что ВИП улучшает гомеостаз кишечного барьера и уменьшает воспаление, вызванное действиями клеток Th1[3]. Этот последний подход, в частности, по-видимому, генерирует Т-клетки, способные вырабатывать подавляющий воспаление пептид интерлейкин-10[4]. В последние годы стало очевидно, что воспаление Th1 является одним из нескольких важных путей при ВЗК.

Не следует недооценивать пользу улучшенной барьерной функции кишечника, поскольку предполагается, что она является одной из причин патогенеза воспалительного заболевания кишечника. В частности, считается, что нарушенная барьерная функция приводит к увеличению антигенного материала в пространстве между клетками, где он с большей вероятностью будет взаимодействовать с иммунными клетками и вызывать воспалительную реакцию. Смягчение презентации антигена иммунным клеткам посредством улучшенной барьерной функции, вторичной по отношению к VIP, таким образом уменьшит то, что считается одним из первых шагов в каскаде событий, приводящих к колиту и тяжелому воспалительному заболеванию кишечника[3].

Вазоактивный интестинальный пептид в функции легких

Существует по крайней мере два способа, которыми VIP влияет на функцию легких. В первом механизме VIP модулирует ремоделирование легочных сосудов в ответ на воспаление. Похоже, что он оказывает этот эффект посредством подавления пептида, называемого NFAT, который активирует Т-клетки и приводит к усилению воспаления[5]. В соответствии с его ролью в модулировании воспаления в других тканях, VIP, по-видимому, контролирует воспаление, опосредованное Т-клетками, в легких, процесс, который до сих пор было трудно исследовать в моделях воспаления. В частности, подавление NFAT может играть очень важную роль в профилактике легочного фиброза, конечной стадии ряда воспалительных состояний, таких как ХОБЛ, саркоидоз и т. д.[6]. Таким образом, VIP может обеспечить очень полезный механизм для предотвращения вида терминальной стадии заболевания легких, которое можно вылечить только с помощью трансплантации и которое часто приводит к серьезной заболеваемости и даже смерти.

VIP также, по-видимому, подавляет пролиферацию гладких мышц в легочной ткани. Пролиферация гладкомышечных клеток является одним из долгосрочных последствий воспаления легких и представляет собой особую проблему при бронхиальной астме, которая не контролируется в течение длительного времени[7]. Есть надежда, что VIP предоставит механизм, с помощью которого можно будет смягчить последствия длительного воспаления, вторичного по отношению к астме.

Также имеются исключительные доказательства того, что сосудорасширяющие эффекты VIP, которые, как известно, помогают контролировать артериальное давление, могут иметь очень мощный эффект в легочной сосудистой системе. Предварительные исследования показывают, что VIP значительно снижает артериальное давление в легочной артерии, что приводит к увеличению сердечного выброса и улучшению венозного насыщения кислородом[8]. Хотя еще многое предстоит сделать, есть большая надежда, что VIP предложит новый метод улучшения функции легких в условиях первичных сосудистых заболеваний.

VIP в трансплантологии

Одной из основных проблем с трансплантацией органов является отторжение иммунной системой организма. Независимо от того, насколько хорошо донор и реципиент подходят друг другу, организм вырабатывает ответ против пересаженных органов, что в конечном итоге приводит к их разрушению и отказу. В настоящее время единственным решением этой проблемы является использование противовоспалительных препаратов широкого спектра действия. К сожалению, эти препараты могут привести к восприимчивости к серьезным инфекциям и имеют собственные побочные эффекты, такие как рубцевание и фиброз органов, что может ограничить их использование.

Исследования VIP показали, что пептид влияет на дендритные клетки (DC). DC важны для иммунного ответа, поскольку они помогают организму распознавать антигены и принимать соответствующие контрмеры. Уменьшая пролиферацию и активацию DC, VIP помогает препятствовать иммунным реакциям еще до того, как они начнутся. Интересно, что эта функция, по-видимому, благоприятствует DC, прикрепленным к антигенам, которые являются толерогенными. Другими словами, VIP избирательно подавляет пролиферацию DC, которые могут вызывать аутоиммунную реакцию. Это область активных исследований, поскольку VIP может потенциально снизить отторжение трансплантата с меньшим количеством побочных эффектов, способствующих инфицированию[9]. Это может сделать VIP или его аналог основой медицины против отторжения трансплантата в будущем.

VIP как нейропротектор

Роль VIP в центральной нервной системе тройственная: нейротрансмиттерная, нейротрофическая/нейрогенная и противовоспалительная/нейропротекторная. Как и в случае с кишечником, роль VIP в ЦНС начинается с поддержания барьеров. В этом случае пептид помогает поддерживать очень важную функцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)[10]. ГЭБ представляет собой слой клеточной защиты между кровеносными сосудами и тканью центральной нервной системы. Он регулирует то, что попадает в нервную ткань, и, таким образом, контролирует все: от питания и оксигенации до иммунной функции. Нарушение ГЭБ было связано с патофизиологией рассеянного склероза, энцефаломиелита и даже инсульта.

Также было показано, что VIP регулирует накопление бета-амилоида в мышиных моделях болезни Альцгеймера и, как известно, оказывает нейропротекторное действие при болезни Паркинсона[11], [12]. Также есть данные о том, что VIP является важным нейропротектором в развивающемся мозге, где он помогает предотвратить эксайтотоксическое повреждение белого вещества и улучшить миелинизацию жирных кислот нейронов[13]. В случае болезни Паркинсона VIP, по-видимому, оказывает такое же преимущество, как и при других воспалительных состояниях, сдвигая иммунный баланс от воспалительных реакций Th1 к противовоспалительным реакциям Th2[14].

Точная роль VIP в болезни Альцгеймера (БА) менее ясна. Исследования показывают, что обработка VIP ингибируется при БА, при этом уровни пептида, а также аминокислотных побочных продуктов ниже в мозге людей, страдающих БА[15], [16]. Опять же, исследования на данный момент неясны, но инфузия VIP в мозг мышей показывает существенное снижение уровней бета-амилоида, доказывая, что пептид играет важную роль в патофизиологии заболевания.

Эффекты VIP в защите ЦНС, по-видимому, опосредованы рецепторами VPAC1 и VPAC2. В обоих случаях стимуляция, по-видимому, приводит к увеличению секреции нейротрофических факторов, таких как ADNP (нейротрофический фактор, зависящий от активности) и BDNF (нейротрофический фактор, происходящий из мозга). Оба этих пептида помогают защищать синапсы и астроциты.

Фиброз сердца

Как и в случае с заболеваниями легких, фиброз является конечной стадией ряда различных заболеваний сердца. Фиброз сердца приводит к ряду серьезных проблем, включая дисфункцию клапанов, снижение сократимости, изменения в наполнении сердца и электрические проблемы. Как и в случае с заболеваниями легких, фиброз сердца является распространенной конечной стадией многих заболеваний сердца и обычно требует трансплантации, чтобы избежать смертности.

На сегодняшний день большинство исследований в области сердца сосредоточены на предотвращении образования рубцов. Ряд широко используемых препаратов может, по крайней мере, в некоторой степени, помочь замедлить процесс ремоделирования сердца, который приводит к образованию рубцов. К сожалению, очень немногие случаи оказываются на 100% успешными, и у большинства людей наблюдается прогрессирующий фиброз и снижение сердечной функции. Однако недавние исследования на крысах показывают, что VIP может не только замедлять фиброз, но и может обратить вспять рубцевание. Похоже, что по крайней мере часть этого эффекта опосредована значительным снижением экспрессии ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина типа 1a. Это имеет смысл, поскольку блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы АПФ давно известны тем, что замедляют моделирование сердца/фиброз и фактически являются первой линией профилактики фиброза[17].

Вазоактивный интестинальный пептид и COVID 19

Интересная недавняя разработка из Швейцарии и США показывает, что синтетическая версия VIP под названием авиптадил (RLF-100) может помочь облегчить осложнения со стороны легких в тяжелых случаях COVID-19. Авиптадил, как и VIP, подавляет выработку провоспалительных цитокинов. В легких это приводит к защите альвеолярных клеток типа 2, клеток, ответственных за большую часть обмена кислорода, который происходит в легких. Фактически, похоже, что Авиптадил может фактически предотвратить проникновение коронавируса SARS-2 в эти клетки и их инфицирование. В настоящее время проводятся плацебо-контролируемые испытания фазы 2/3 для изучения эффективности этого производного VIP в защите от серьезных осложнений COVID-19[18].

По словам доктора Джонатана Джавитта, генерального директора NeuroRX (NeuroRX объединилась с производителем авиптадила, чтобы ускорить разработку и использование препарата при лечении COVID), быстрое выздоровление наблюдается у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких и ЭКМО, всего через три дня после лечения RLF-100. Это касается даже пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Препараты вводились в экстренном порядке пациентам, которые были слишком больны, чтобы быть допущенными к клиническому испытанию. Доктор Джавитт отмечает, что ни один противовирусный препарат не продемонстрировал такого быстрого выздоровления от инфекции и ингибирования репликации вируса, как Авиптадил.

Вазоактивный интестинальный пептид и COVID 19

VIP является членом гораздо более обширной группы нейро- и эндокринных пептидов. Было показано, что он оказывает ряд эффектов в отношении центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, легочной ткани и иммунной системы. Известно, что он играет активную роль в эмбриональном росте и развитии.

Исследования показывают, что VIP может помочь уменьшить воспаление во всем организме, но что он особенно полезен в условиях нейродегенеративных заболеваний, легочного фиброза, воспалительных заболеваний кишечника и сердечного фиброза. Пептид, по-видимому, очень эффективен в ряде фиброзных путей и может предложить преимущества лечения в распространенном процессе фиброза, который приводит к такой высокой заболеваемости и смертности.

В дополнение к его антифибротическому эффекту, который, по-видимому, опосредован противовоспалительными действиями, VIP также является мощным регулятором иммунной системы и общим противовоспалительным средством. Было также показано, что пептид защищает центральную нервную систему от инсульта и представляет активный интерес из-за своей способности сохранять когнитивные функции в условиях нейродегенеративных заболеваний.

Наконец, синтетические версии VIP показали многообещающие результаты в лечении COVID 19 и были ускоренно направлены FDA на 2/3 стадию клинических испытаний. Это может в конечном итоге оказаться полезным для других методов лечения, связанных с VIP, поскольку доказательства успешных клинических испытаний могут помочь информировать будущие клинические испытания и предоставить фармацевтическим компаниям стимул для поиска терапевтических средств, которые имеют повышенный потенциал одобрения для использования у людей. Следующее десятилетие, вероятно, принесет много инноваций и исследований вазоактивному кишечному пептиду.

Список источников

1. E. Gonzalez-Rey and M. Delgado, “Role of vasoactive intestinal peptide in inflammation and autoimmunity,” Curr. Opin. Investig. Drugs Lond. Engl. 2000, vol. 6, no. 11, pp. 1116–1123, Nov. 2005.
2. M. Delgado, D. Pozo, and D. Ganea, “The Significance of Vasoactive Intestinal Peptide in Immunomodulation,” Pharmacol. Rev., vol. 56, no. 2, pp. 249–290, Jun. 2004, doi: 10.1124/pr.56.2.7.
3. S. Seo et al., “Vasoactive intestinal peptide decreases inflammation and tight junction disruption in experimental necrotizing enterocolitis,” J. Pediatr. Surg., vol. 54, no. 12, pp. 2520–2523, Dec. 2019, doi: 10.1016/j.jpedsurg.2019.08.038.
4. E. Gonzalez-Rey and M. Delgado, “Therapeutic treatment of experimental colitis with regulatory dendritic cells generated with vasoactive intestinal peptide,” Gastroenterology, vol. 131, no. 6, pp. 1799–1811, Dec. 2006, doi: 10.1053/j.gastro.2006.10.023.
5. S. I. Said, “The vasoactive intestinal peptide gene is a key modulator of pulmonary vascular remodeling and inflammation,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1144, pp. 148–153, Nov. 2008, doi: 10.1196/annals.1418.014.
6. A. M. Szema et al., “NFATc3 and VIP in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Chronic Obstructive Pulmonary Disease,” PloS One, vol. 12, no. 1, p. e0170606, 2017, doi: 10.1371/journal.pone.0170606.
7. “Vasoactive Intestinal Peptide – an overview | ScienceDirect Topics.” https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/vasoactive-intestinal-peptide (accessed Jan. 01, 2021).
8. V. Petkov et al., “Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension,” J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1339–1346, May 2003, doi: 10.1172/JCI17500.
9. A. Chorny, E. Gonzalez-Rey, and M. Delgado, “Regulation of dendritic cell differentiation by vasoactive intestinal peptide: therapeutic applications on autoimmunity and transplantation,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1088, pp. 187–194, Nov. 2006, doi: 10.1196/annals.1366.004.
10. D. R. Staines, E. W. Brenu, and S. Marshall-Gradisnik, “Postulated vasoactive neuropeptide immunopathology affecting the blood–brain/blood–spinal barrier in certain neuropsychiatric fatigue-related conditions: A role for phosphodiesterase inhibitors in treatment?,” Neuropsychiatr. Dis. Treat., vol. 5, pp. 81–89, 2009, Accessed: Jan. 01, 2021. [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695238/.
11. F. R. O. de Souza, F. M. Ribeiro, and P. M. d’ Almeida Lima, “Implications of VIP and PACAP in Parkinson’s disease: what do we know so far?,” Curr. Med. Chem., Mar. 2020, doi: 10.2174/0929867327666200320162436.
12. O. T. Korkmaz et al., “Vasoactive Intestinal Peptide Decreases β-Amyloid Accumulation and Prevents Brain Atrophy in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer’s Disease,” J. Mol. Neurosci. MN, vol. 68, no. 3, pp. 389–396, Jul. 2019, doi: 10.1007/s12031-018-1226-8.
13. P. Gressens, L. Besse, P. Robberecht, I. Gozes, M. Fridkin, and P. Evrard, “Neuroprotection of the developing brain by systemic administration of vasoactive intestinal peptide derivatives,” J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 288, no. 3, pp. 1207–1213, Mar. 1999.
14. R. L. Mosley et al., “A Synthetic Agonist to Vasoactive Intestinal Peptide Receptor-2 Induces Regulatory T Cell Neuroprotective Activities in Models of Parkinson’s Disease,” Front. Cell. Neurosci., vol. 13, p. 421, 2019, doi: 10.3389/fncel.2019.00421.
15. M. Yasuda, K. Maeda, T. Kakigi, N. Minamitani, T. Kawaguchi, and C. Tanaka, “Low cerebrospinal fluid concentrations of peptide histidine valine and somatostatin-28 in Alzheimer’s disease: altered processing of prepro-vasoactive intestinal peptide and prepro-somatostatin,” Neuropeptides, vol. 29, no. 6, pp. 325–330, Dec. 1995, doi: 10.1016/0143-4179(95)90003-9.
16. R. H. Perry, G. J. Dockray, R. Dimaline, E. K. Perry, G. Blessed, and B. E. Tomlinson, “Neuropeptides in Alzheimer’s disease, depression and schizophrenia. A post mortem analysis of vasoactive intestinal peptide and cholecystokinin in cerebral cortex,” J. Neurol. Sci., vol. 51, no. 3, pp. 465–472, Sep. 1981, doi: 10.1016/0022-510x(81)90123-4.
17. K. A. Duggan, G. Hodge, J. Chen, and T. Hunter, “Vasoactive intestinal peptide infusion reverses existing myocardial fibrosis in the rat,” Eur. J. Pharmacol., vol. 862, p. 172629, Nov. 2019, doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172629.
18. C. Smith, BGR, Aug. 03, 2020. https://bgr.com/2020/08/03/coronavirus-cure-rlf-100-aviptadil-phase-3-trial/ (accessed Jan. 01, 2021).