Thymosin Alpha-1 (Тимозин Альфа-1)

Что такое Тимозин альфа-1?

Тимозин альфа-1 (Thymosin Alpha-1) — это природный пептидный фрагмент, открытый в 1972 году. С тех пор его изучали в клинических испытаниях при муковисцидозе, инфекциях (например, туберкулезе, цитомегаловирусе), респираторных заболеваниях, хроническом гепатите и раке. В настоящее время он одобрен для использования при борьбе с хроническими инфекциями гепатита B и C в 35 слаборазвитых странах.

Структура Тимозина альфа-1

Последовательность: Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn
Молекулярная формула: C129H215N33O55
Молекулярная масса: 3108,315 г/моль
PubChem CID: 16130571
CAS номер: 62304-98-7
Синонимы: Thymalfasin (Тимальфазин)

Исследования Тимозина альфа-1

Тимозин Альфа-1 модулирует иммунную систему

Тимозин альфа-1, впервые выделенный из ткани вилочковой железы, является мощным регулятором иммунной функции. Тимус отвечает за создание Т-клеток и за обеспечение их правильного созревания. Т-клетки являются одними из важнейших частей адаптивной иммунной системы, где они помогают иммунной системе помнить прошлые инфекции и улучшают функцию других клеток иммунной системы, чтобы повысить их способность бороться с инфекцией.

Исследования на мышах без вилочковой железы показывают, что одного тимозина альфа-1 достаточно для восстановления иммунной функции и предотвращения обширной инфекции. Пептид работает на самых фундаментальных уровнях иммунной системы, активируя сигнальные пути и стимулируя выработку цитокинов и других молекул, которые помогают координировать деятельность различных клеток иммунной системы [1] Другими словами, тимозин альфа-1 оказывает широкое положительное воздействие на иммунную систему.

Одним из способов, которым тимозин альфа-1 может быть полезен, является создание вакцин. В настоящее время многие вакцины состоят из инактивированных (убитых) патогенов, поскольку введение живых патогенов, даже если они ослаблены, рискованно. К сожалению, инактивированные вакцины менее эффективны, и, следовательно, иммунитет не такой сильный. Тимозин альфа-1 может решить эту проблему, усилив реакцию иммунной системы на инактивированные вакцины. Конечные результаты будут включать не только усиленный иммунитет, но и более длительную его продолжительность [2]. Это может быть полезно, особенно в условиях тяжелых заболеваний, таких как птичий грипп, ВИЧ и другие.

Другой способ, которым способность тимозина альфа-1 регулировать иммунную систему может быть полезна, — это сепсис. Сепсис — это опасное для жизни состояние, вызванное чрезмерно раздутым иммунным ответом на инфекцию. Способность регулировать иммунный ответ в этой ситуации может спасти жизни и предотвратить повреждение органов. Исследования показывают, что тимозин альфа-1 снижает смертность у пациентов с сепсисом и уменьшает долгосрочные осложнения [3]. Хотя необходимы дальнейшие исследования, первые результаты показывают, что тимозин альфа-1 вскоре может быть одобрен в качестве вспомогательной терапии сепсиса.

Тимозин Альфа-1 способствует росту нервов

Иммунная система играет очень важную роль в росте, развитии и поддержании центральной нервной системы, особенно мозга развивающихся млекопитающих. Исследования на мышах показывают, что тимозин альфа-1 является важным потенциатором развития нервной системы и что периферическое введение пептида может фактически усилить когнитивную функцию. Похоже, что тимозин альфа-1 влияет на ряд генов, ответственных за рост нейронов и развитие связей между нейронами. Пептид изменяет среду в нервной системе, способствуя росту и развитию, одновременно блокируя пути, ответственные за воспаление и дисфункцию нейронов [4]. Короче говоря, тимозин альфа-1 на самом деле улучшает структуру и функцию мозга. Существует интерес к использованию молекулы для решения проблем с задержками нейроразвития, например, связанных с церебральным параличом.

A. 4-недельные мыши, которым давали тимозин альфа-1, быстрее учатся выбираться из лабиринтов.

Тимозин Альфа-1 борется с грибком

Дендритные клетки, особый тип клеток в иммунной системе, играют важную роль в распознавании грибковых инфекций иммунной системой. Было показано, что тимозин альфа-1 вызывает созревание дендритных клеток, тем самым повышая способность иммунной системы бороться с грибковыми инфекциями [5]. Также было обнаружено, что пептид активирует Т-хелперные клетки в мышиных моделях инфекции аспергилла, типа серверного грибка. Ученые надеются использовать тимозин альфа-1 в качестве вспомогательной терапии для повышения эффективности стандартных противогрибковых методов лечения.

Роль тимозина альфа-1 в регуляции дендритных клеток невозможно переоценить. Дендритные клетки отвечают за захват антигенов, частиц вторгающихся микробов, таких как бактерии и грибки, и представление их другим клеткам иммунной системы таким образом, чтобы этим клеткам было легко распознать антигены и отреагировать соответствующим образом. Дендритные клетки в большом количестве находятся в коже, носу, легких и желудочно-кишечной системе, где они действуют как одни из первых ответчиков иммунной системы. Регулируя дендритные клетки, тимозин альфа-1 влияет на функционирование иммунной системы на одном из ее самых фундаментальных уровней [6].

Тимозин Альфа-1 и Гепатит

Тимозин альфа-1 является эффективным и весьма доступным средством лечения хронических инфекций гепатита B и C. Он также является эффективным иммуностимулятором и может вводиться совместно с вакцинами от обоих вирусов для повышения эффективности. Тимозин альфа-1 в настоящее время одобрен для лечения гепатита B и C в более чем 35 странах [7].

Тимозин Альфа-1 и ВИЧ

Несмотря на то, что антиретровирусная терапия прошла долгий путь с тех пор, как ВИЧ был впервые обнаружен в 1980-х годах, полное восстановление иммунной функции все еще невозможно. Как ни странно, сама антиретровирусная терапия была связана с определенным дефицитом иммунного ответа (особенно цитотоксических Т-клеток), а также с стойкими воспалительными состояниями. Исследования показывают, что тимозин альфа-1 может быть полезен в этой конкретной популяции, помогая восстановить иммунную регуляцию и улучшая общее качество жизни людей, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) [8].

Интересно, что тимозин альфа-1 также может усиливать способность организма бороться с ВИЧ-инфекцией. Похоже, что пептид стимулирует Т-клетки CD8 к высвобождению ряда факторов, которые подавляют ВИЧ-инфекцию других иммунных клеток и предотвращают активацию латентного ВИЧ [9].

Исследования тимозина альфа-1 и артериального давления

Новые исследования показывают, что тимозин альфа-1 блокирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и, таким образом, может снижать артериальное давление [10]. АПФ является распространенной целью рецептурных препаратов, таких как лизиноприл, у некоторых людей с высоким кровяным давлением. Было показано, что ингибирование АПФ не только снижает кровяное давление за счет расслабления кровеносных сосудов, но также может уменьшить ремоделирование сердца, замедлить прогрессирование атеросклероза (образование бляшек) и улучшить функцию почек. К сожалению, большинство ингибиторов АПФ имеют ряд побочных эффектов. Вполне возможно, что тимозин альфа-1 может предложить преимущества ингибирования АПФ без побочных эффектов, вызываемых доступными в настоящее время препаратами.

Исследования тимозина альфа-1 и рака

Исследования с использованием клеток рака легких человека (A549) показывают, что тимозин альфа-1 имеет антипролиферативные эффекты, снижая как рост, так и метастазирование раковых клеток. Пептид также, по-видимому, снижает миграцию клеток, что может помочь снизить проникновение раковых клеток в окружающие ткани (т. е. инвазию) [11].

Исследования, сочетающие тимозин альфа-1 с дакарбазином, распространенным препаратом для химиотерапии, показали увеличение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания и отсутствие увеличения показателей токсичности [12], [13]. Это указывает на то, что тимозин альфа-1 усиливает эффекты химиотерапии в снижении пролиферации клеток. Учитывая естественное происхождение пептида, не лишено смысла предполагать, что однажды он может стать частью основы вакцины от рака, предназначенной для предотвращения развития опухоли, а не для лечения рака после того, как он уже возник.

Недавно ученые разработали версию тимозина альфа-1 длительного действия и испытали ее против клеток рака груди на мышах. Результаты показали, что модифицированная молекула тимозина альфа-1 была еще более эффективна в подавлении роста клеток рака груди. Модифицированный пептид, по-видимому, повысил уровни клеток CD4 и CD8, одновременно увеличивая уровни интерферона гамма и интерлейкина-2. Это было особенно важно для пациентов, которых лечили стероидами от отеков, вызванных определенными видами рака [14], [15].

Тимозин альфа-1 был протестирован и проходит активные испытания в ряде различных видов рака. Положительные результаты были получены в

• рак молочной железы,
• меланома,
• рак печени,
• рак легких и
• рак толстой кишки.

Исследования тимозина альфа-1 и воспалительной боли

Воспалительная боль передается через определенные пути в периферической и центральной нервной системе. Учитывая сильные противовоспалительные эффекты тимозина альфа-1, ученые предположили, что молекула может также эффективно уменьшать боль. Исследования на мышах показывают, что это действительно так, и даже определили определенные пути, в которые вмешивается тимозин альфа-1. Оказывается, тимозин альфа-1 действует непосредственно при виде воспаления, чтобы уменьшить выработку цитокинов и других молекул (например, ФНО-альфа, ИЛ-1бета и т. д.), которые в первую очередь вызывают боль [16] Этот механизм действия кардинально отличается от типичных противовоспалительных обезболивающих средств и может обеспечить улучшенное облегчение боли с меньшим количеством побочных эффектов, чем существующие препараты.

Тимозин альфа-1 и муковисцидоз

Одним из основных осложнений муковисцидоза (МФ) является сильное воспаление, которое приводит к плохому очищению слизистой, повышению уровня инфекции и другим проблемам. Все эти проблемы возникают из-за неправильного сворачивания определенного белка, называемого CFTR. Исследования показывают, что тимозин альфа-1 может уменьшить воспаление и даже улучшить функцию белка CFTR [17]. Есть надежда, что пептид может предложить эффективный одномолекулярный терапевтический подход к лечению муковисцидоза.

Поврежденные зубы и тимозин альфа-1

Исследования преимуществ тимозина альфа-1 при лечении вырванных (удалённых) и реплантированных постоянных передних зубов показывают, что пептид может улучшить заживление десен и мягких тканей, окружающих травму, и способствует выживанию реплантированного зуба [18]. Хотя необходимы дополнительные исследования, полученные данные свидетельствуют о том, что тимозин альфа-1 может быть очень полезен при травматическом повреждении зубов, облегчая стоматологам задачу по спасению выбитых зубов.

Будущее Тимозина альфа-1

Потенциальные применения тимозина альфа-1 слишком многочисленны, чтобы перечислить их в каком-либо разумном резюме. Однако примечательно то, что пептид уже используется в ряде стран в качестве законного медицинского лечения. В настоящее время исследователи ищут способы повысить эффективность пептида и производить его быстрее и доступнее [19]. Есть все основания полагать, что варианты тимозина альфа-1 будут исследованы в клинических испытаниях для ряда состояний в ближайшие годы. От рака до инфекции, пептид показал большие перспективы как модулятор иммунной системы с небольшим количеством побочных эффектов.

Список источников

1. R. King and C. Tuthill, “Immune Modulation with Thymosin Alpha 1 Treatment,” Vitam. Horm., vol. 102, pp. 151–178, 2016.
2. C. Zhang, J. Zhou, K. Cai, W. Zhang, C. Liao, and C. Wang, “Gene cloning, expression and immune adjuvant properties of the recombinant fusion peptide Tα1-BLP on avian influenza inactivate virus vaccine,” Microb. Pathog., vol. 120, pp. 147–154, Jul. 2018.
3. F. Pei, X. Guan, and J. Wu, “Thymosin alpha 1 treatment for patients with sepsis,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 18, no. sup1, pp. 71–76, 2018.
4. G. Wang et al., “Immunopotentiator Thymosin Alpha-1 Promotes Neurogenesis and Cognition in the Developing Mouse via a Systemic Th1 Bias,” Neurosci. Bull., vol. 33, no. 6, pp. 675–684, Dec. 2017.
5. L. Romani et al., “Thymosin α 1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through Toll-like receptor signaling,” Blood, vol. 103, no. 11, pp. 4232–4239, Jun. 2004.
6. L. Romani et al., “Thymosin alpha1: an endogenous regulator of inflammation, immunity, and tolerance,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1112, pp. 326–338, Sep. 2007.
7. A. L. Goldstein and A. L. Goldstein, “From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha 1,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 9, no. 5, pp. 593–608, May 2009.
8. C. Matteucci et al., “Thymosin alpha 1 and HIV-1: recent advances and future perspectives,” Future Microbiol., vol. 12, pp. 141–155, 2017.
9. C. Matteucci et al., “Thymosin α 1 potentiates the release by CD8(+) cells of soluble factors able to inhibit HIV-1 and human T lymphotropic virus 1 infection in vitro,” Expert Opin. Biol. Ther., vol. 15 Suppl 1, pp. S83-100, 2015.
10. J. Kharazmi-Khorassani, A. Asoodeh, and H. Tanzadehpanah, “Antioxidant and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitory activity of thymosin alpha-1 (Thα1) peptide,” Bioorganic Chem., vol. 87, pp. 743–752, Jun. 2019.
11. J. Kharazmi-Khorassani and A. Asoodeh, “Thymosin alpha-1; a natural peptide inhibits cellular proliferation, cell migration, the level of reactive oxygen species and promotes the activity of antioxidant enzymes in human lung epithelial adenocarcinoma cell line (A549),” Environ. Toxicol., May 2019.
12. M. Maio et al., “Large randomized study of thymosin alpha 1, interferon alfa, or both in combination with dacarbazine in patients with metastatic melanoma,” J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 28, no. 10, pp. 1780–1787, Apr. 2010.
13. R. Danielli, E. Fonsatti, L. Calabrò, A. M. Di Giacomo, and M. Maio, “Thymosin α1 in melanoma: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond,” Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 1270, pp. 8–12, Oct. 2012.
14. X. Shen et al., “Generation of a novel long-acting thymosin alpha1-Fc fusion protein and its efficacy for the inhibition of breast cancer in vivo,” Biomed. Pharmacother. Biomedecine Pharmacother., vol. 108, pp. 610–617, Dec. 2018.
15. F. Wang, T. Yu, H. Zheng, and X. Lao, “Thymosin Alpha1-Fc Modulates the Immune System and Down-regulates the Progression of Melanoma and Breast Cancer with a Prolonged Half-life,” Sci. Rep., vol. 8, no. 1, p. 12351, Aug. 2018.
16. Y. Xu et al., “Thymosin Alpha-1 Inhibits Complete Freund’s Adjuvant-Induced Pain and Production of Microglia-Mediated Pro-inflammatory Cytokines in Spinal Cord,” Neurosci. Bull., Feb. 2019.
17. L. Romani et al., “Thymosin α1 represents a potential potent single-molecule-based therapy for cystic fibrosis,” Nat. Med., vol. 23, no. 5, pp. 590–600, May 2017.
18. P. F. Day, M. Duggal, and H. Nazzal, “Interventions for treating traumatised permanent front teeth: avulsed (knocked out) and replanted,” Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2, p. CD006542, 05 2019.
19. M. Schmidt et al., “Design of a substrate-tailored peptiligase variant for the efficient synthesis of thymosin-α1,” Org. Biomol. Chem., vol. 16, no. 4, pp. 609–618, 24 2018.