SS-31 (эламипретид)

Что такое SS-31?

SS-31 (эламипретид) — небольшой ароматический пептид, который легко проникает через мембраны клеток и органелл. Считается, что он препятствует образованию активных форм кислорода (ROS или свободных радикалов) и способствует выработке энергии в клетках, стабилизируя фермент кардиолипин в митохондриях. Кардиолипин является частью внутренней митохондриальной мембраны, где он действует как фундаментальный компонент цепи переноса электронов, механизма, с помощью которого производится большая часть энергии, необходимой для функционирования клеток.

Дисфункция кардиолипина считается способствующей патологии ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, неалкогольную жировую болезнь печени, диабет, сердечную недостаточность, ВИЧ, рак, синдром хронической усталости и другие. Кардиолипин считается основным компонентом митохондриальной миопатии, которая не является отдельным заболеванием, а представляет собой группу нервно-мышечных расстройств, вызванных повреждением митохондрий. Митохондриальная миопатия характеризуется всем: от мышечной слабости и непереносимости физических нагрузок до сердечной недостаточности, судорог и слабоумия. SS-31 — первый пептид, который когда-либо проходил клинические испытания в качестве потенциального средства лечения митохондриальной миопатии.

Структура пептида SS-31

Последовательность: D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe
Молекулярная формула: C₃₂H₄₉N₉O₅
Молекулярный вес: 639,8 г/моль
PubChem CID:  11764719
Номер CAS: 736992-21-5
Синонимы: эламипретид, MTP-131, Bendavia

Исследования SS-31

Улучшение митохондрий

Первичные митохондриальные заболевания (ПМЗ) являются одними из самых распространенных наследственных заболеваний в мире. Они вызваны дисфункцией энергопроизводящего аппарата митохондрий. Симптомы сильно различаются в зависимости от формы заболевания, но наиболее восприимчивыми являются системы органов с высокими энергетическими потребностями (например, нервная система, сердце, почки и т. д.). Поражение мышц и непереносимость физических нагрузок практически универсальны при митохондриальных расстройствах. К распространенным симптомам относятся быстрая утомляемость, непереносимость физических нагрузок и судороги.

PMDs и митохондриальные заболевания в целом в первую очередь характеризуются нарушениями в производстве АТФ. АТФ действует как энергетическая валюта клетки и необходим практически для каждой функции клетки. Стабилизация производства АТФ в условиях митохондриального заболевания давно является целью медицинской профессии. С разработкой SS-31 эта цель, возможно, наконец-то будет достигнута.

Первые доказательства того, что SS-31 может восстанавливать выработку энергии при ПМД, были получены в ходе исследований на животных. В ходе этих исследований крысам, перенесшим ишемически-перфузионное повреждение (негенетическая причина митохондриального заболевания) почек, давали SS-31. Пептид защищал структуру почек, ускорял восстановление выработки АТФ и снижал гибель клеток и некроз в почках[1]. Последующие исследования на мышах показали, что SS-31 взаимодействовал с кардиолипином во внутренней мембране митохондрий и выявил, что пептид может уменьшать симптомы митохондриального заболевания независимо от этиологии. Также есть доказательства того, что он может улучшать митохондриальную дисфункцию, возникающую с возрастом[2]–[4]. На основании этих результатов было относительно просто убедить FDA предоставить SS-31 статус орфанного препарата и проложить путь к клиническим испытаниям.

В испытаниях фазы II на людях SS-31 повысил производительность упражнений всего через 5 дней лечения и не выявил никаких проблем с безопасностью или выраженных побочных эффектов[5]. К сожалению, испытания фазы III не смогли предоставить убедительных доказательств клинической полезности SS-31[6]. Тем не менее, есть веские основания полагать, что конечные точки испытания просто не были подходящими и что дополнительная работа приведет к одобрению пептида для лечения определенных митохондриальных состояний. По словам доктора Брюса Коэна, директора Научного центра нейроразвития в Детской больнице Акрона, результаты предыдущих клинических испытаний фазы II были весьма обнадеживающими, и поэтому не время сдаваться. Скорее, отмечает он, SS-31 должен подстегнуть интерес к этой конкретной области и привлечь другие крупные фармацевтические исследования[7]. Похоже, это уже происходит, поскольку компания, которая первой вывела SS-31 на клинические испытания, планирует продолжить испытания производного SS-31, а также испытания, изучающие другие конечные точки лечения SS-31[6].

На данный момент SS-31 тестируется при ряде различных заболеваний человека и в рамках ряда различных моделей испытаний. Пептид считается безопасным для использования у людей, поэтому врачи могут назначать его в качестве исключения из сострадательного ухода пациентам, у которых нет других вариантов лечения. Вероятно, в ближайшем будущем пептид станет частью основной медицинской помощи при ряде состояний, но даже сейчас он доступен людям, которые в нем нуждаются, пока ведутся клинические испытания.

Ишемия

Возможно, наиболее убедительным вторичным применением SS-31 является лечение сердечной недостаточности. Давно известно, что сердечная недостаточность вызывает негативные изменения в функции митохондрий и что эти изменения, в своего рода разрушительном цикле, вызывают ухудшение сердечной недостаточности. Исследования тканей сердца человека, обработанных SS-31, показывают значительные улучшения в митохондриальном потоке кислорода и активности определенных компонентов, участвующих в производстве АТФ. Однако это конкретное исследование было проведено таким образом, чтобы исключить реструктуризацию кардиолипина, что предполагает, что SS-31 может иметь второй механизм действия на функцию митохондрий, который необходимо изучить[4]. Это открытие фактически было воспроизведено в ряде исследований, укрепляя идею о том, что SS-31 полезен не только для восстановления продукции АТФ посредством взаимодействия с кардиолипином. Пептид активно изучается на предмет его способности изменять продукцию активных форм кислорода и улучшать функцию митохондрий как в острых, так и в хронических ситуациях использования.

Исследования на собаках, например, показывают, что хроническое лечение SS-31 может улучшить функцию левого желудочка в условиях прогрессирующей сердечной недостаточности. Показатели митохондриального дыхания и максимального синтеза АТФ хорошо коррелировали в этом исследовании с общим улучшением функции левого желудочка, что подразумевает, что SS-31 может быть эффективным долгосрочным лечением для улучшения энергетической динамики и снижения сердечного ремоделирования при прогрессирующей сердечной недостаточности[8].

Испытания, изучающие использование SS-31 при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (сердечном приступе), показали, что пептид может резко снизить уровень HtrA2. HtrA2 является мерой апоптоза кардиомиоцитов. Эти результаты показывают, что SS-31 может быть полезен в контексте острого сердечного приступа для уменьшения степени повреждения и сохранения сердечной ткани[9].

Одна из ролей митохондриально-таргетной терапии при сердечной недостаточности:

Диабет

Диабет, хотя и, по-видимому, вызван простой неадекватностью секреции или функции инсулина, является сложным состоянием с множественными патофизиологическими проявлениями. В последние годы растет интерес к роли митохондриальных нарушений в патогенезе заболевания, особенно при диабете 2 типа. Таким образом, лечение митохондриальной дисфункции может стать способом смягчения некоторых долгосрочных последствий диабета, таких как окислительное повреждение мелких сосудов. В исследовании на людях, которым давали SS-31, наблюдалось заметное снижение продукции активных форм кислорода. Это говорит о том, что SS-31 может помочь уменьшить окислительное повреждение, которое обычно сопровождает митохондриальную дисфункцию, и, следовательно, может замедлить или остановить прогрессирование микрососудистого заболевания при диабете 2 типа. Эта гипотеза дополнительно подтверждается выводом в том же исследовании, что SS-31 повышает уровень SIRT1. Уровни SIRT1 связаны с улучшенной чувствительностью к инсулину и уменьшением воспаления при диабете 2 типа[10].

Уменьшает воспаление

Тема всех разделов выше — воспаление и способность SS-31 его уменьшать. В частности, SS-31, по-видимому, является мощным регулятором активных форм кислорода (свободных радикалов) и, таким образом, помогает уменьшить серьезный окислительный стресс, возникающий в результате длительных заболеваний, таких как диабет, болезни сердца и т. д. Исследования на клеточных культурах показывают, что SS-31 уменьшает воспаление и окислительный стресс, снижая экспрессию FIS1[11]. FIS1 — это митохондриальный белок, который важен для роста и деления митохондрий. Повышенные уровни FIS1 наблюдались при ряде нейродегенеративных заболеваний, а также при различных видах рака и считаются свидетельством дисфункционального деления митохондрий, вторичного по отношению к дисфункции и воспалению.

Также имеются убедительные доказательства, полученные на мышах, показывающие, что SS-31 снижает уровень воспалительного цитокина CD-36, снижает экспрессию активированного MnSOD, подавляет функцию НАДФН-оксидазы и ингибирует NF-kappaB p65[12]. Все они являются маркерами высокого окислительного стресса, поэтому снижение их уровня свидетельствует о снижении продукции свободных радикалов и улучшении воспалительного статуса в клетке. Экспрессия NF-kappaB, в частности, тесно связана с клеточным воспалением и хронически активна при ряде воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. При использовании SS-31 митохондрии не подвергаются активации инфламмасомы, то есть они не переходят из первичной продукции АТФ в первичную продукцию ROS.

При введении SS-31 предотвращается активация инфламмасомы и сохраняется нормальная функция митохондрий:

SS-31 Резюме

Хотя изначально SS-31 представлял интерес, поскольку считалось, что он регулирует функцию митохондрий в условиях митохондриального заболевания, есть также веские доказательства того, что пептид может регулировать воспаление, вызванное митохондриями. Существует большой активный интерес к использованию SS-31 для улучшения функции митохондрий и, таким образом, общего производства энергии посредством синтеза АТФ. Хотя первоначальные испытания фазы III не были успешными, считается, что это может быть скорее результатом измеренных конечных точек, а не истинной неспособностью пептида оказать какое-либо действие. В настоящее время проводятся испытания фазы II и запланированы испытания фазы III для проверки SS-31 при различных болезненных состояниях и с различными различными показателями результатов. SS-31 вполне может дать ключ к пониманию дисфункции митохондрий при различных заболеваниях и, таким образом, может оказаться полезным при разработке современных методов лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, заболеваний сердца, диабета, заболеваний почек и многого другого.

Список источников

1. H. H. Szeto et al., “Mitochondria-Targeted Peptide Accelerates ATP Recovery and Reduces Ischemic Kidney Injury,” J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 22, no. 6, pp. 1041–1052, Jun. 2011, doi: 10.1681/ASN.2010080808.
2. M. P. Siegel et al., “Mitochondrial targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice,” Aging Cell, vol. 12, no. 5, pp. 763–771, Oct. 2013, doi: 10.1111/acel.12102.
3. A. V. Birk et al., “The Mitochondrial-Targeted Compound SS-31 Re-Energizes Ischemic Mitochondria by Interacting with Cardiolipin,” J. Am. Soc. Nephrol. JASN, vol. 24, no. 8, pp. 1250–1261, Jul. 2013, doi: 10.1681/ASN.2012121216.
4. K. C. Chatfield et al., “Elamipretide Improves Mitochondrial Function in the Failing Human Heart,” JACC Basic Transl. Sci., vol. 4, no. 2, pp. 147–157, Apr. 2019, doi: 10.1016/j.jacbts.2018.12.005.
5. A. Karaa, R. Haas, A. Goldstein, J. Vockley, W. D. Weaver, and B. H. Cohen, “Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy,” Neurology, vol. 90, no. 14, pp. e1212–e1221, Apr. 2018, doi: 10.1212/WNL.0000000000005255.
6. A. M. PhD, “Elamipretide Failed to Meet Promise of Earlier Trial Results for…,” Mitochondrial Disease News, Jan. 10, 2020. https://mitochondrialdiseasenews.com/2020/01/10/elamipretide-failed-to-meet-promise-of-earlier-trial-results-for-primary-mitochondrial-myopathy-data-show/ (accessed Apr. 06, 2020).
7. “Could Elamipretide Become the First Treatment Option for Primary Mitochondrial Myopathy?,” Neurology Live. https://www.neurologylive.com/clinical-focus/could-elamipretide-treatment-option-primary-mitochondrial-myopathy (accessed Apr. 06, 2020).
8. H. N. Sabbah, R. C. Gupta, S. Kohli, M. Wang, S. Hachem, and K. Zhang, “Chronic Therapy With Elamipretide (MTP-131), a Novel Mitochondria-Targeting Peptide, Improves Left Ventricular and Mitochondrial Function in Dogs With Advanced Heart Failure,” Circ. Heart Fail., vol. 9, no. 2, p. e002206, Feb. 2016, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002206.
9. M. Hortmann et al., “The mitochondria-targeting peptide elamipretide diminishes circulating HtrA2 in ST-segment elevation myocardial infarction,” Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care, vol. 8, no. 8, pp. 695–702, Dec. 2019, doi: 10.1177/2048872617710789.
10. I. Escribano-Lopez et al., “The mitochondrial antioxidant SS-31 increases SIRT1 levels and ameliorates inflammation, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in type 2 diabetes,” Sci. Rep., vol. 8, no. 1, pp. 1–10, Oct. 2018, doi: 10.1038/s41598-018-34251-8.
11. Y. Mo et al., “SS-31 reduces inflammation and oxidative stress through the inhibition of Fis1 expression in lipopolysaccharide-stimulated microglia,” Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 520, no. 1, pp. 171–178, Nov. 2019, doi: 10.1016/j.bbrc.2019.09.077.
12. Y. Hou et al., “The antioxidant peptide SS31 prevents oxidative stress, downregulates CD36 and improves renal function in diabetic nephropathy,” Nephrol. Dial. Transplant. Off. Publ. Eur. Dial. Transpl. Assoc. – Eur. Ren. Assoc., vol. 33, no. 11, pp. 1908–1918, 01 2018, doi: 10.1093/ndt/gfy021.
13. Y. Hou et al., “Mitochondria-targeted peptide SS-31 attenuates renal injury via an antioxidant effect in diabetic nephropathy,” Am. J. Physiol.-Ren. Physiol., vol. 310, no. 6, pp. F547–F559, Dec. 2015, doi: 10.1152/ajprenal.00574.2014.