PT-141 (бремеланотид)

Что такое PT-141?

PT-141, также называемый бремеланотидом, иногда называют женской Виагрой, поскольку пептид ранее исследовался в клинических испытаниях II фазы на людях для использования при лечении женского гипоактивного расстройства сексуального влечения (HSDD). PT-141 — это меланокортин, который связывается в первую очередь с рецепторами меланокортина 4 (MC-4R) и MC-1R. В 2009 году PT-141 также исследовался в качестве средства для лечения острого кровотечения. PT-141 — это производное другого синтетического меланокортина, меланотана 2 (MT-2).

Структура PT-141

Последовательность: Ac-Nle-Asp(1)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys(1)
Молекулярная формула: C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
Молекулярная масса: 1025,182 г/моль
PubChem CID: 9941379
CAS номер: 189691-06-3

Исследование PT-141

PT-141 и сексуальное возбуждение

PT-141 — уникальный пептид, поскольку он стимулирует MC-4R, который, как известно, вызывает сексуальное возбуждение в центральной нервной системе и влияет на сексуальное поведение [1], [2]. Исследования на мышах показали, что связывание агониста с MC-4R вызывает сексуальное возбуждение и усиление копуляции как у самцов, так и у самок [3], [4] Поскольку механизм действия PT-141 отличается от механизма действия таких препаратов, как Виагра, с его помощью можно лечить расстройства сексуального возбуждения как у мужчин, так и у женщин, возникающие по причинам, не связанным со снижением притока крови к половым органам.

Исследование мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД), которые не реагировали на силденафил (Виагру), показало, что примерно у трети наблюдалась адекватная эрекция для полового акта с PT-141 (вводимым через назальный спрей). В исследовании также наблюдался сильный дозозависимый ответ, что указывает на то, что PT-141 действительно эффективен в определенных случаях [5]. Это говорит о том, что PT-141 может дать представление о коррекции ЭД в условиях, когда силденафил неэффективен, и может дать представление о центральных причинах гипоактивного полового влечения.

Интересно, что PT-141 был снят с клинических испытаний до того, как он был одобрен для использования женщинами, страдающими от HSDD. И это несмотря на признаки того, что препарат увеличил количество удовлетворяющих сексуальных событий в месяц и снизил показатели сексуального расстройства у женщин статистически значимым образом без каких-либо существенных побочных эффектов [6]. Многие эксперты, которые лечат женскую сексуальную дисфункцию (ЖСД), были встревожены, обнаружив, что пептид не продвигается, несмотря на положительные результаты. Они указывают на отсутствие установленных конечных точек для испытаний ЖСД и социально-культурные предубеждения против женского сексуального здоровья как на основные препятствия, которые мешают одобрению того, что они считают крайне необходимыми методами лечения [7]. Они надеются, что этой теме будет уделено больше внимания и что FDA установит более конкретные руководящие принципы для оценки терапий, подобных PT-141, которые могут принести пользу. Эти эксперты также выразили обеспокоенность тем, что фармакологическое лечение не было протестировано в сочетании с другими устоявшимися средствами лечения сексуальной дисфункции, поскольку они считают, что комбинация может оказаться синергической и что пептиды, подобные PT-141, могут быть полезны для преодоления начальных барьеров и запуска психологических методов лечения.

В 2017 году, отчасти в ответ на протесты против прекращения более ранних испытаний, были начаты испытания фазы II Reconnect с использованием подкожных инъекций PT-141 для лечения FSD. Новейшая версия PT-141, называемая Rekynda, может вскоре стать доступной для использования в Соединенных Штатах. На этом этапе было бы законно использовать PT-141 не по назначению для лечения как мужской, так и женской сексуальной дисфункции [8]. Эти новые испытания основывались на модифицированных конечных точках, которые эксперты в области ЖСД расхваливали как полезные для одобрения этих видов лечения.

PT-141 и кровотечение

В 2009 году PT-141 был слегка модифицирован и исследован как потенциальное средство лечения геморрагического шока. Поскольку PT-141 связывается как с MC-1R, так и с MC-4R, он уменьшает ишемию и защищает ткани от недостаточного кровоснабжения в условиях гиповолемического (геморрагического) шока. Препарат при внутривенном введении не вызывает существенных побочных эффектов. Он был последним в фазе IIb испытаний. Модифицированная версия PT-141 называется PL-6983.

PT-141 и инфекция

В крысиной модели специфической грибковой инфекции было обнаружено, что MC-1R обладает важными противогрибковыми и противовоспалительными свойствами [9]. Это особенно важно, поскольку современные противогрибковые препараты ограничены в плане механизма действия и все они вызывают серьезные и ограничивающие лечение побочные эффекты у некоторых пациентов. Наличие альтернативы для использования при лечении грибковых инфекций может существенно снизить заболеваемость и смертность, особенно у пациентов с иммунодефицитом.

PT-141 и рак

Рецептор MC-1R является важным стимулом путей репарации ДНК и, таким образом, представляет интерес для лечения и профилактики рака [10]. Исследования показывают, что люди с вариантами MC-1R подвержены повышенному риску как базальноклеточной, так и плоскоклеточной карциномы [11] Измененный PT-141 может быть способен исправить проблемы, возникающие в результате этих вариантов, а также предотвратить или лечить эти виды рака.

Направления исследований

В настоящее время PT-141 получил широкое и интенсивное внимание в качестве средства для лечения сексуальной дисфункции. Однако существует множество потенциальных исследований за пределами сексуальной дисфункции и кровотечения, к которым PT-141 может быть применен. Например, хорошо известно, что MC-4R является дефектным или отсутствует в некоторых случаях ожирения и может составлять до 6% всех случаев раннего ожирения. PT-141 предлагает уникальные средства изучения этой конкретной причины ожирения и потенциально иллюстрирует путь для вмешательства. MC-1R играет роль как в боли, так и в воспалении, а также в патологии почек и распространении инфекции. Существует множество доступных исследований, на которые PT-141 может помочь пролить свет.

PT-141 проявляет минимальные побочные эффекты, низкую пероральную и отличную подкожную биодоступность у мышей. Дозировка на кг для мышей не масштабируется для людей. PT-141 для продажи в Peptide Sciences ограничен только образовательными и научными исследованиями, а не для потребления человеком. Покупайте PT-141, только если вы являетесь лицензированным исследователем.

Список источников

1. M. Sandrock, A. Schulz, C. Merkwitz, T. Schöneberg, K. Spanel-Borowski, and A. Ricken, “Reduction in corpora lutea number in obese melanocortin-4-receptor-deficient mice,” Reprod. Biol. Endocrinol. RBE, vol. 7, p. 24, Mar. 2009.
2. R. C. Rosen, L. E. Diamond, D. C. Earle, A. M. Shadiack, and P. B. Molinoff, “Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra,” Int. J. Impot. Res., vol. 16, no. 2, pp. 135–142, Apr. 2004. [PubMed]
3. H. Wessells, V. J. Hruby, J. Hackett, G. Han, P. Balse-Srinivasan, and T. W. Vanderah, “Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2 induces penile erection via brain and spinal melanocortin receptors,” Neuroscience, vol. 118, no. 3, pp. 755–762, 2003. [PubMed]
4. A.-S. Rössler, J. G. Pfaus, H. K. Kia, J. Bernabé, L. Alexandre, and F. Giuliano, “The melanocortin agonist, melanotan II, enhances proceptive sexual behaviors in the female rat,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 85, no. 3, pp. 514–521, Nov. 2006. [PubMed]
5. M. R. Safarinejad and S. Y. Hosseini, “Salvage of sildenafil failures with bremelanotide: a randomized, double-blind, placebo controlled study,” J. Urol., vol. 179, no. 3, pp. 1066–1071, Mar. 2008. [PubMed]
6. A. H. Clayton et al., “Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial,” Womens Health Lond. Engl., vol. 12, no. 3, pp. 325–337, 2016. [PubMed]
7. M. K. Miller, J. R. Smith, J. J. Norman, and A. H. Clayton, “Expert opinion on existing and developing drugs to treat female sexual dysfunction,” Expert Opin. Emerg. Drugs, vol. 23, no. 3, pp. 223–230, 2018. [PubMed]
8. “AMAG Pharmaceuticals and Palatin Technologies Enter Into Exclusive Licensing Agreement for North American Rights to RekyndaTM (bremelanotide), a Potential Treatment for a Common Female Sexual Disorder – AMAG Pharmaceuticals.”. [MarketWatch]
9. H. Ji et al., “The Synthetic Melanocortin (CKPV)2 Exerts Anti-Fungal and Anti-Inflammatory Effects against Candida albicans Vaginitis via Inducing Macrophage M2 Polarization,” PLoS ONE, vol. 8, no. 2, Feb. 2013. [PLOS ONE]
10. V. Maresca, E. Flori, and M. Picardo, “Skin phototype: a new perspective,” Pigment Cell Melanoma Res., vol. 28, no. 4, pp. 378–389, Jul. 2015. [PubMed]
11. L. Feller, R. a. G. Khammissa, B. Kramer, M. Altini, and J. Lemmer, “Basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma and melanoma of the head and face,” Head Face Med., vol. 12, p. 11, Feb. 2016. [PubMed]
12. Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Womens Health (Lond). 2016;12(3):325–337. doi:10.2217/whe-2016-0018
13. T. R. McMillan, M. A. M. Forster, L. I. Short, A. P. Rudecki, D. L. Cline, and S. L. Gray, “Melanotan II, a melanocortin agonist, partially rescues the impaired thermogenic capacity of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice,Exp. Physiol. , vol. 106, no. 2, pp. 427–437, Feb. 2021, doi: 10.1113/EP088838.”
14. C. Spana, R. Jordan, and S. Fischkoff, “Effect of bremelanotide on body weight of obese women: Data from two phase 1 randomized controlled trials,Diabetes Obes. Metab., vol. 24, no. 6, pp. 1084–1093, Jun. 2022, doi: 10.1111/dom.14672. ”