NAD+

Что такое NAD+

NAD+, сокращение от никотинамидадениндинуклеотид, является окисленной формой NADH. Его основная биологическая функция заключается в переносе электронов из одной биохимической реакции в другую, что обеспечивает перемещение энергии внутри клетки и, при определенных условиях, также и во внеклеточные области. NAD+ также играет роль в активации/деактивации ферментов, посттрансляционной модификации белков и межклеточной коммуникации. Было обнаружено, что как внеклеточная сигнальная молекула NAD+ высвобождается из нейронов в кровеносных сосудах, мочевом пузыре, толстом кишечнике и из определенных нейронов в мозге.

Структура NAD+

Последовательность: N/A
Молекулярная формула: C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂
Молекулярный вес: 663.43 g/mol
PubChem CID: 925
CAS номер: 53-84-9
Синонимы: никотинамид аденин динуклеотид, бета-NAD, NAD, эндоприд

Эффекты NAD+

• NAD+ лучше всего рассматривать как вспомогательную молекулу, которая необходима для клеточного метаболизма, а также для внеклеточной коммуникации. Исследования показывают, что NAD+ играет важную роль в преобразовании энергии, восстановлении ДНК, иммунной защите и циркадных циклах. Однако уровни кофактора чувствительны к состоянию болезни, а также к возрасту. NAD+ как следующие эффекты, которые снижаются в результате естественного снижения уровней кофактора с возрастом.
• NAD+ активирует сиртуины и другие ферменты, такие как полимеразы поли-АДФ-рибозы, участвующие в восстановлении ДНК и воспалительных процессах. Сиртуины — это те же ферменты, которые связаны с преимуществами ограничения калорийности, продлевающими жизнь.
• NAD+ контролирует выработку белка PGC-1-альфа, который защищает нейроны и другие клетки центральной нервной системы от окислительного стресса. Исследования на мышах показывают, что этот конкретный эффект может быть связан с улучшением памяти, особенно с возрастом.
• В мышиных моделях NAD+ помогает защитить кровеносные сосуды от возрастного затвердения и отложения атеросклеротических бляшек. В некоторых исследованиях кофактор даже помогает обратить вспять возрастную дисфункцию аорты.
• У мышей, которым вводили NAD+, наблюдалось повышение скорости метаболизма и увеличение мышечной массы тела.
• Повышенный уровень NAD+ может увеличить мышечную силу и выносливость у старых мышей.
• NAD+ был связан с внеклеточной сигнализацией, особенно для гладких мышц. Он может быть полезен для функции ЖКТ. Этот эффект, вероятно, отвечает за преимущества NAD+ в отношении артериального давления [1], [2].

Дополнения и синергия NAD+

• Поскольку NAD+ является естественной молекулой, ее легко сочетать с другими добавками для получения синергетических эффектов с небольшими побочными эффектами или без них. Это особенно верно, когда NAD+ сочетается с другими натуральными добавками. Исследования на мышах подтверждают это в нескольких конкретных случаях.
• Сочетание NAD+ и высоких доз биотина может помочь бороться с болью и снизить ее уровень.
• CoQ10, еще один кофактор энергетического метаболизма, может работать синергетически с NAD+, улучшая неврологические функции и защищая центральную нервную систему от окислительного стресса [3].
• Reservatrol и NAD+ работают вместе, чтобы уменьшить окислительное повреждение, уменьшить воспаление и помочь снизить уровень ЛПНП (плохого холестерина). Они также могут работать вместе, чтобы защитить от диабета и нейродегенеративных заболеваний [4].
• Витамины B1, B2 и B6 помогают повысить утилизацию NAD+. В сочетании с добавками NAD+ они могут помочь улучшить общие уровни NAD+.
• Сочетание NAD+ с митохондриальными и энергетическими добавками, такими как креатин и альфа-липоевая кислота, может усилить антиоксидантное и антивозрастное действие.

Исследования NAD+

Исследования против старения и NAD+

Одним из основных результатов стандартного процесса старения является снижение как качества, так и активности митохондрий. Митохондрии являются энергетическими станциями организма, вырабатывающими энергию для всего: от нейронной активности до пищеварения и мышечной функции. Снижение функционирования митохондрий связано с нормальным старением, но также является фактором ряда возрастных заболеваний. Исследования показывают, что старение митохондрий способствует клеточному старению, воспалению и даже изменениям в активности стволовых клеток, которые снижают скорость заживления и затрудняют восстановление организма после травм в пожилом возрасте [5].

По словам Нуо Сана из Института сердца, легких и крови Национального института здравоохранения, митохондрии нельзя рассматривать просто как биоэнергетические фабрики, а «скорее как платформы для внутриклеточной сигнализации, регуляторы врожденного иммунитета и модуляторы активности стволовых клеток». Далее он поясняет, что «митохондрии могут быть связаны с широким спектром процессов, связанных со старением, включая старение, воспаление, а также более общее возрастное снижение функций тканей и органов». Другими словами, митохондрии являются стержнем клеточного старения, и понимание того, как защитить их функцию, является необходимым первым шагом к пониманию того, как замедлить, остановить или даже обратить вспять процесс старения.

Новые исследования показывают, что по крайней мере часть возрастного снижения, наблюдаемого в митохондриях, может быть обращена вспять с помощью диетических добавок с NAD+. Эта функция NAD+ была раскрыта или, по крайней мере, стала популярной в исследовательских кругах Дэвидом Синклером из Гарвардского университета. Синклер — тот самый исследователь, который раскрыл антивозрастные эффекты резератрола (компонента красного вина). В 2013 году Синклер показал, что митохондрии в мышцах мышей можно восстановить до более молодого состояния с помощью инъекции предшественника NAD+ [6].

Исследования, завершенные в 2013 году, показали, что снижение уровня NAD+ приводит к псевдогипоксическому состоянию внутри клеток. Это, в свою очередь, прерывает нормальную сигнализацию, которая происходит между ядром, где находится ДНК, и митохондриями. При добавлении NAD+ в старых мышей функция митохондрий восстанавливается, и связь возобновляется [7].

По крайней мере, практически одна из причин, по которой NAD+ помогает компенсировать эффекты старения, заключается в том, что он активирует функцию SIRT 1 в ядре и предотвращает нормальное возрастное снижение экспрессии этого конкретного гена. SIRT 1 — это ген, кодирующий белок, известный как сиртуин 1 (сокращение от NAD-зависимая деацетилаза сиртуин-1). Сиртуин 1 — это фермент, который играет важную роль в регуляции белков, участвующих в клеточном метаболизме и процессах, связанных со стрессом, долголетием и воспалением [8].

Роль NAD+ в мышечной функции

Другая связь между старением и NAD+ прослеживается в скелетной мышечной ткани. В моделях на мышах возрастное снижение мышечной массы происходит в два этапа. На первом этапе окислительное фосфорилирование (процесс, который митохондрии используют для производства энергии) снижается из-за снижения экспрессии митохондриальных генов (митохондрии содержат собственную ДНК). На втором этапе гены, регулирующие окислительное фосфорилирование, начинают работать со сбоями как в митохондриях, так и в ядре. Фаза 1 обратима. Если вводить NAD+, мыши в этих исследованиях демонстрируют улучшенную функцию митохондрий и не переходят на стадию 2. Однако, если мышам позволить перейти на стадию 2 без вмешательства, то NAD+ не сможет их спасти [9]. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательство в старение митохондрий возможно с использованием NAD+, но слишком долгое ожидание приводит к рефрактерной дисфункции. Это лучший аргумент на сегодняшний день, что раннее добавление NAD+ имеет решающее значение для борьбы со старением в долгосрочной перспективе.

Исследования показывают, что тренировки с упражнениями на самом деле оказывают такое же воздействие на стареющие митохондрии, как и добавки NAD+. Похоже, что в обоих случаях вмешательство помогает предотвратить изменения в сигнальной системе гамма-коактиватора 1-альфа, активируемой пероксисомным пролифератором (PGC-1-альфа), которая приводит к митохондриальной дисфункции [10].

Исследования на моделях старения скелетных мышц у мышей показывают, что физические упражнения помогают поддерживать окислительную способность мышц на протяжении всей жизни. По крайней мере, одна из причин, по которой это работает, заключается в том, что физические упражнения повышают уровень PGC-1-альфа, что, в свою очередь, помогает защищать митохондриальную ДНК, окислительные белки и ангиогенные (стимулирующие кровеносные сосуды) белки [11].

NAD+ при нейродегенеративных заболеваниях

Многое из того, что было изучено о NAD+ и процессе старения, на самом деле применимо к ряду заболеваний. В частности, изменения в NAD+, по-видимому, имеют далеко идущие последствия для центральной нервной системы и связаны с рядом нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Хантингтона. Обзорная статья, опубликованная в 2019 году, объяснила текущее состояние знаний в отношении NAD+ и центральной нервной системы. Короче говоря, NAD+ является нейропротектором в ряде мышиных моделей заболеваний человека, таких как болезнь Хантингтона. Похоже, что кофактор важен для улучшения функции митохондрий, что, в свою очередь, снижает выработку активных форм кислорода (ROS). Известно, что ROS вызывают повреждения при ряде воспалительных и патологических состояний. Они также ускоряют процесс старения. Существует интерес к возможному синергетическому эффекту, который может быть получен путем добавления NAD+ в сочетании с классом лекарств, известных как ингибиторы PARP. Белки PARP участвуют в восстановлении ДНК и запрограммированной гибели клеток. Хотя активированный PARP важен для восстановления ДНК, слишком высокая активность PARP может фактически истощить запасы клеточной энергии и вызвать запрограммированную гибель клеток [12].

Исследования на мышах с моделью болезни Паркинсона показывают, что добавление NAD+ помогает защитить от двигательных дефицитов и гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции. Это говорит о том, что NAD+ может не только помочь облегчить симптомы болезни Паркинсона, но и может фактически замедлить или даже предотвратить развитие заболевания в первую очередь [13].

Интересное исследование метаболического процесса, известного как кинурениновый путь (КП), показало, что добавление NAD+ может помочь предотвратить болезнь, предотвращая распад нейротрансмиттеров и уменьшая необходимость в шунтировании предшественников белка для производства NAD+. Триптофан является незаменимой аминокислотой и является строительным блоком ряда нейротрансмиттеров и белков. Однако эта аминокислота расщепляется через КП для производства NAD+. Таким образом, производство NAD+ напрямую поглощает основные нейротрансмиттеры. Исследования связывают дисбаланс в активности КП с болезнями Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона, а также с такими психическими расстройствами, как шизофрения и биполярное расстройство [14]. Продолжаются исследования с целью определить, может ли добавление NAD+ предотвратить дисбаланс в КП и, таким образом, облегчить или предотвратить упомянутые нейродегенеративные состояния.

Роль NAD+ в уменьшении воспаления

Уровни NAD+ регулируются рядом факторов, одним из которых является NAMPT. Известно, что этот конкретный фермент связан с воспалением и часто сверхэкспрессируется определенными типами рака. Исследователи, по сути, нацеливаются на NAMPT как на потенциальное противораковое лечение. Регулятор также связан с развитием ожирения, диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени. Он является мощным активатором воспаления, и его уровни резко возрастают по мере снижения уровней NAD+. Считается, что добавление NAD+ может помочь снизить активацию NAMPT и, таким образом, модулировать воспаление [15].

Существуют веские доказательства того, что дихотомия NAD+/NAMPT является основным фактором резистентности к инсулину, которая связана с ожирением и часто приводит к диабету 2 типа, а также к сердечным заболеваниям. Похоже, что ожирение приводит к воспалению, а это приводит к общему снижению уровня NAD+, что, в свою очередь, увеличивает уровень свободных жирных кислот в крови в результате снижения уровня адипонектина. Это затем заставляет печень вырабатывать больше глюкозы, даже если это мешает инсулин-опосредованному усвоению глюкозы скелетными мышцами. Результатом является резистентность к инсулину, которую поджелудочная железа пытается преодолеть, вырабатывая больше инсулина. Конечным результатом со временем является высокий уровень глюкозы и диабет [16].

NAD+ в лечении наркозависимости

Давно известно, что наркотики и алкоголь могут оказывать пагубное воздействие на уровень NAD+. Это приводит к дефициту питательных веществ, но также связано с изменениями настроения и сознания. Добавление NAD+ для преодоления этого дефицита началось в 1960-х годах, но недавно приобрело популярность в результате исследований, показывающих, что NAD+ в сочетании с определенными аминокислотными комплексами может фактически ускорить выздоровление и привести к более глубоким и длительным результатам во время реабилитации от наркозависимости. Исследования показывают, что сочетание NAD+ и определенных аминокислот может уменьшить тягу и улучшить уровень стресса и тревожности [17].

Добавки NAD+ и будущее исследований старения

Имеются убедительные доказательства, полученные на животных моделях, которые позволяют предположить, что добавление NAD+ может компенсировать некоторые эффекты старения митохондрий. Однако большая часть этих доказательств получена на животных моделях. Было сделано сильное усилие для проверки NAD+ в клинических испытаниях нейродегенеративных заболеваний и хронического диабета 2 типа. В обоих случаях простой кофактор имеет большие перспективы, по крайней мере, для замедления прогрессирования этих разрушительных заболеваний. Есть даже надежда, что NAD+ может сам по себе или в сочетании с другими методами лечения обратить вспять определенные процессы заболевания или даже регулировать сам процесс старения.

Список источников

1. “NAD+ Science 101 – What Is NAD+ & Why It’s Important,” Elysium Health. [Online]. Available: https://www.elysiumhealth.com/en-us/knowledge/science-101/everything-you-need-to-know-about-nicotinamide-adenine-dinucleotide-nad. [Accessed: 25-Jul-2019].
2. “Nicotinamide Riboside: Benefits, Side Effects and Dosage,” Healthline. [Online]. Available: https://www.healthline.com/nutrition/nicotinamide-riboside. [Accessed: 25-Jul-2019].
3. R. T. Matthews, L. Yang, S. Browne, M. Baik, and M. F. Beal, “Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 95, no. 15, pp. 8892–8897, Jul. 1998. [PMC]
4. “What You Need to Know About Resveratrol Supplements,” WebMD. [Online]. Available: https://www.webmd.com/heart-disease/resveratrol-supplements. [Accessed: 25-Jul-2019].
5. N. Sun, R. J. Youle, and T. Finkel, “The Mitochondrial Basis of Aging,” Mol. Cell, vol. 61, no. 5, pp. 654–666, Mar. 2016. [PMC]
6. D. Stipp, “Beyond Resveratrol: The Anti-Aging NAD Fad,” Scientific American Blog Network. [Online]. Available: https://blogs.scientificamerican.com/guest-blog/beyond-resveratrol-the-anti-aging-nad-fad/. [Accessed: 08-Jul-2019].
7. A. P. Gomes et al., “Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging,” Cell, vol. 155, no. 7, pp. 1624–1638, Dec. 2013. [PMC]
8. S. Imai and L. Guarente, “NAD+ and sirtuins in aging and disease,” Trends Cell Biol., vol. 24, no. 8, pp. 464–471, Aug. 2014. [PubMed]
9. A. R. Mendelsohn and J. W. Larrick, “Partial reversal of skeletal muscle aging by restoration of normal NAD+ levels,” Rejuvenation Res., vol. 17, no. 1, pp. 62–69, Feb. 2014. [PubMed]
10. C. Kang, E. Chung, G. Diffee, and L. L. Ji, “Exercise training attenuates aging-associated mitochondrial dysfunction in rat skeletal muscle: role of PGC-1α,” Exp. Gerontol., vol. 48, no. 11, pp. 1343–1350, Nov. 2013. [PubMed]
11. S. Ringholm et al., “Effect of lifelong resveratrol supplementation and exercise training on skeletal muscle oxidative capacity in aging mice; impact of PGC-1α,” Exp. Gerontol., vol. 48, no. 11, pp. 1311–1318, Nov. 2013. [PubMed]
12. A. Lloret and M. F. Beal, “PGC-1α, Sirtuins and PARPs in Huntington’s Disease and Other Neurodegenerative Conditions: NAD+ to Rule Them All,” Neurochem. Res., May 2019. [PubMed]
13. C. Shan et al., “Protective effects of β- nicotinamide adenine dinucleotide against motor deficits and dopaminergic neuronal damage in a mouse model of Parkinson’s disease,” Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 94, p. 109670, Jun. 2019. [PubMed]
14. D. C. Maddison and F. Giorgini, “The kynurenine pathway and neurodegenerative disease,” Semin. Cell Dev. Biol., vol. 40, pp. 134–141, Apr. 2015. [PubMed]
15. A. Garten, S. Schuster, M. Penke, T. Gorski, T. de Giorgis, and W. Kiess, “Physiological and pathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism,” Nat. Rev. Endocrinol., vol. 11, no. 9, pp. 535–546, Sep. 2015. [PubMed]
16. S. Yamaguchi and J. Yoshino, “Adipose Tissue NAD+ Biology in Obesity and Insulin Resistance: From Mechanism to Therapy,” BioEssays News Rev. Mol. Cell. Dev. Biol., vol. 39, no. 5, May 2017. [PMC]
17. J. E. Humiston, “Nicotinamide Adenine Dinucleotide,” p. 68. [FDA]