MOTS-c

Обзор MOTS-c

MOTS-c — это короткий пептид, закодированный в митохондриальном геноме, и член более крупной группы пептидов митохондриального происхождения (MDP). Недавно было обнаружено, что MDP являются биоактивными гормонами, которые играют важную роль в митохондриальной коммуникации и регуляции энергии. Первоначально считалось, что они связаны только с митохондриями, но новое исследование показало, что многие MDP активны в ядре клетки, а некоторые даже попадают в кровоток, оказывая системное действие. MOTS-c — это недавно идентифицированный MDP, который, как было обнаружено на сегодняшний день, играет важную роль в метаболизме, регуляции веса, физической работоспособности, долголетии и даже процессах, приводящих к таким болезненным состояниям, как остеопороз. MOTS-c был обнаружен в ядре клеток, а также в общем кровообращении, что делает его настоящим природным гормоном. Пептид был объектом интенсивных исследований в последние пять лет из-за его терапевтического потенциала.

Структура MOTS-c

Последовательность: Met-Arg-Trp-Gln-Glu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-Tyr-Pro-Arg-Lys-Leu-Arg
Молекулярная формула: C₁₀₁H₁₅₂N₂₈O₂₂S₂
Молекулярный вес: 2174.64 g/mol
PubChem SID: 255386757
CAS номер: 1627580-64-6
Синонимы: Митохондриальная открытая рамка считывания 12S рРНК-c, MT-RNR1

Исследования MOTS-c

Метаболизм в мышцах

Исследования на мышах показывают, что MOTS-c может обратить вспять возрастную инсулинорезистентность в мышцах, тем самым улучшая поглощение мышцами глюкозы. Это происходит за счет улучшения реакции скелетных мышц на активацию AMPK, что в свою очередь увеличивает экспрессию транспортеров глюкозы [1]. Важно отметить, что эта активация не зависит от пути инсулина и, таким образом, предлагает альтернативный способ повышения поглощения глюкозы мышцами, когда инсулин неэффективен или находится в недостаточном количестве. Конечный результат — улучшение мышечной функции, усиление роста мышц и снижение функциональной резистентности к инсулину.

Метаболизм жиров

Исследования на мышах показали, что низкие уровни эстрогена приводят к увеличению жировой массы и дисфункции нормальной жировой ткани. Этот сценарий увеличивает риск развития резистентности к инсулину и, следовательно, риск развития диабета. Однако добавление MOTS-c мышам увеличивает функцию бурого жира и снижает накопление жировой ткани. Также, по-видимому, пептид предотвращает дисфункцию жировой ткани и воспаление жировой ткани, которое обычно предшествует резистентности к инсулину [2].

Похоже, что по крайней мере часть влияния MOTS-c на метаболизм жиров опосредована активацией пути AMPK. Этот четко определенный путь включается, когда уровень клеточной энергии низок, и он стимулирует поглощение клетками как глюкозы, так и жирных кислот для метаболизма. Это также путь, который активируется в кетогенных диетах, таких как диета Аткина, которые способствуют метаболизму жиров, защищая при этом мышечную массу. MOTS-c нацелен на цикл метионин-фолат, повышает уровни AICAR и активирует AMPK.

Новые исследования показывают, что MOTS-c может фактически покидать митохондрии и пробираться в ядро, где пептид может влиять на экспрессию ядерного гена. После метаболического стресса было показано, что MOTS-c регулирует ядерные гены, участвующие в ограничении глюкозы и антиоксидантных реакциях [3].

MOTS-c оказывает влияние как на митохондрии, так и на ядро.

Данные, полученные на мышах, показывают, что MOTS-c, особенно в условиях ожирения, является важным регулятором метаболизма сфинголипидов, моноацилглицеринов и дикарбоксилатов. Понижая регуляцию этих путей и увеличивая бета-окисление, MOTS-c, по-видимому, предотвращает накопление жира [4]. Некоторые из этих эффектов почти наверняка опосредованы действием MOTS-c в ядре. Исследования MOTS-c привели к новой гипотезе об отложении жира и резистентности к инсулину, которая набирает популярность в научном сообществе и может предложить новые способы вмешательства в патофизиологию ожирения и диабета. Похоже, что нарушение регуляции метаболизма жиров в митохондриях может привести к отсутствию окисления жиров. Это приводит к более высоким уровням циркулирующего жира и, таким образом, заставляет организм повышать уровень инсулина в попытке очистить кровоток от липидов. Следствием этого действия является повышенное отложение жира и гомеостатическое изменение в организме, поскольку он адаптируется к хронически более высоким уровням инсулина (и становится устойчивым к ним) [5].

Добавление MOTS-c у крыс предотвращает митохондриальную дисфункцию и предотвращает накопление жира даже в условиях диеты с высоким содержанием жиров.

Чувствительность к инсулину

Исследования, измеряющие уровни MOTS-c у инсулиночувствительных и инсулинорезистентных людей, показали, что белок связан с чувствительностью к инсулину только у худых людей. Другими словами, MOTS-c, по-видимому, важен в патогенезе нечувствительности к инсулину, но не в поддержании этого состояния [6]. Ученые предполагают, что пептид может быть полезным средством мониторинга преддиабетических худых людей и что изменения в уровнях MOTS-c могут действовать как ранний предупреждающий признак потенциальной нечувствительности к инсулину. Добавка MOTS-c в этой ситуации может помочь предотвратить резистентность к инсулину и, таким образом, развитие диабета. Исследования на мышах до сих пор были многообещающими, но необходимы дополнительные исследования, чтобы понять полное влияние MOTS-c на регуляцию инсулина.

Остеопороз

MOTS-c, по-видимому, играет роль в синтезе коллагена типа I остеобластами в кости. Исследования клеточных линий остеобластов показывают, что MOTS-c регулирует путь TGF-бета/SMAD, отвечающий за здоровье и выживание остеобластов. Способствуя выживанию остеобластов, MOTS-c помогает улучшить синтез коллагена типа I и, следовательно, прочность и целостность кости [7].

Дополнительные исследования остеопороза показали, что MOTS-c способствует дифференциации стволовых клеток костного мозга через тот же путь TGF-бета/SMAD. В исследовании это напрямую привело к усилению остеогенеза (образованию новой кости) [8] Таким образом, MOTS-c не только защищает остеобласты и способствует их выживанию, но и способствует их развитию из стволовых клеток.

Долголетие

Исследования MOTS-c выявили специфическое изменение в пептиде, которое связано с долголетием в некоторых человеческих популяциях, таких как японцы. Изменение в гене MOTS-c, в данном случае, приводит к замене остатка глутамата на лизин, который обычно находится в позиции 14 белка. Неясно, как это изменение влияет на функциональные аспекты белка, но то, что оно влияет, почти наверняка, поскольку глутамат имеет радикально иные свойства, чем лизин, и, таким образом, изменил бы как структуру, так и функцию гена MOTS-c. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как это изменение влияет на функцию, но оно встречается исключительно у людей северо-восточно-азиатского происхождения и, как полагают, играет роль в исключительном долголетии, наблюдаемом в этой популяции [9].

По словам доктора Чанхана Дэвида Ли, исследователя из Школы геронтологии в Университете Южной Калифорнии имени Леонарда Дэвиса, митохондриальная биология удерживает контроль над продлением как продолжительности жизни, так и продолжительности здоровья у людей. Митохондрии, будучи самой важной метаболической органеллой, «сильно вовлечены в старение и возрастные заболевания». До сих пор ограничение питания было единственным надежным способом воздействия на функцию митохондрий и, следовательно, на продолжительность жизни. Однако пептиды, такие как MOTS-c, могут позволить напрямую влиять на функцию митохондрий более глубоким образом.

Здоровье сердца

Исследования, измеряющие уровни MOTS-c у людей, проходящих коронарную ангиографию, показали, что у пациентов с более низким уровнем MOTS-c в крови наблюдается более высокий уровень дисфункции эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю часть кровеносных сосудов и играют важную роль в регуляции кровяного давления, свертываемости крови и образовании бляшек. Дополнительные исследования на крысах показывают, что хотя MOTS-c не влияет напрямую на чувствительность кровеносных сосудов, он сенсибилизирует эндотелиальные клетки к воздействию других сигнальных молекул, таких как ацетилхолин. Было показано, что добавление крысам MOTS-c улучшает эндотелиальную функцию и улучшает функцию микрососудистых и эпикардиальных кровеносных сосудов [10].

MOTS-c не единственный среди пептидов, полученных из митохондрий (MDP), влияющий на здоровье сердца. Исследования показывают, что по крайней мере три MDP играют роль в защите сердечных клеток от стресса и воспаления. Есть веские основания полагать, что нарушение регуляции MDP также является важным фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Пептиды могут быть даже важными факторами в реперфузионном повреждении и, как указано выше, в эндотелиальной функции [11].

Список источников

1. C. Lee, K. H. Kim, and P. Cohen, “MOTS-c: A novel mitochondrial-derived peptide regulating muscle and fat metabolism,” Free Radic. Biol. Med., vol. 100, pp. 182–187, Nov. 2016. [PMC]
2. H. Lu et al., “MOTS-c peptide regulates adipose homeostasis to prevent ovariectomy-induced metabolic dysfunction,” J. Mol. Med. Berl. Ger., vol. 97, no. 4, pp. 473–485, Apr. 2019. [PubMed]
3. K. H. Kim, J. M. Son, B. A. Benayoun, and C. Lee, “The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress,” Cell Metab., vol. 28, no. 3, pp. 516-524.e7, Sep. 2018. [PMC]
4. S.-J. Kim et al., “The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity,” Physiol. Rep., vol. 7, no. 13, p. e14171, Jul. 2019. [PubMed]
5. R. Crescenzo, F. Bianco, A. Mazzoli, A. Giacco, G. Liverini, and S. Iossa, “A possible link between hepatic mitochondrial dysfunction and diet-induced insulin resistance,” Eur. J. Nutr., vol. 55, no. 1, pp. 1–6, Feb. 2016. [BMJ]
6. L. R. Cataldo, R. Fernández-Verdejo, J. L. Santos, and J. E. Galgani, “Plasma MOTS-c levels are associated with insulin sensitivity in lean but not in obese individuals,” J. Investig. Med., vol. 66, no. 6, pp. 1019–1022, Aug. 2018. [PubMed]
7. N. Che et al., “MOTS-c improves osteoporosis by promoting the synthesis of type I collagen in osteoblasts via TGF-β/SMAD signaling pathway,” Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., vol. 23, no. 8, pp. 3183–3189, Apr. 2019. [PubMed]
8. B.-T. Hu and W.-Z. Chen, “MOTS-c improves osteoporosis by promoting osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells via TGF-β/Smad pathway,” Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., vol. 22, no. 21, pp. 7156–7163, Nov. 2018. [PubMed]
9. N. Fuku et al., “The mitochondrial-derived peptide MOTS-c: A player in exceptional longevity?,” Aging Cell, vol. 14, Aug. 2015. [Research Gate]
10. Q. Qin et al., “Downregulation of circulating MOTS-c levels in patients with coronary endothelial dysfunction,” Int. J. Cardiol., vol. 254, pp. 23–27, 01 2018. [PubMed]
11. Y. Yang et al., “The role of mitochondria-derived peptides in cardiovascular disease: Recent updates,” Biomed. Pharmacother. Biomedecine Pharmacother., vol. 117, p. 109075, Jun. 2019. [PubMed]