MOTS-c – пептид для улучшения метаболизма, борьбы с ожирением и замедления старения.

Пептид MOTS-c представляет собой небольшую митохондриальную цепочку, состоящую из 16 аминокислот, открытие которой открыло новые горизонты в медицине. Этот пептид активно участвует в регуляции метаболизма, улучшая метаболические процессы и способствуя снижению веса, что делает его перспективным средством в борьбе с ожирением. Кроме того, исследования показывают, что MOTS-c может замедлять процессы старения и улучшать общее состояние здоровья, что открывает широкие возможности для его применения в геронтологии и терапии различных заболеваний. MOTS-c взаимодействует с митохондриями, что позволяет ему оказывать значительное влияние на клеточный метаболизм. Положительное воздействие на метаболизм, а также перспективы использования в профилактике и лечении различных патологий, делают MOTS-c объектом интенсивных научных исследований и потенциальным кандидатом для широкого медицинского применения [1].

Рис. 1. Изменения, происходящие в митохондриях из-за старения или связанных со старением нарушений, связаны со снижением функции митохондрий. Из-за накопления мутаций и окислительного повреждения, вызываемого активными формами кислорода – АФК (ROS), объем, целостность и функциональность митохондриальной ДНК снижаются при прогрессировании. На левой панели представлены молодые люди со сбалансированным гомеостазом, ведущим к нормальным биологическим функциям тканей. На правой панели представлены более высокие уровни окислительного стресса, которые приводят к увеличению АФК и митохондриальной дисфункции наряду с аномальными биологическими функциями [1].

Что такое пептиды митохондриального происхождения (MDP)?

Пептиды митохондриального происхождения (MDP) представляют собой транслируемые пептиды, кодируемые короткими открытыми рамками считывания (SORF) в известных генах митохондриальной (mt) ДНК. MDP играют цитопротекторную роль в сохранении функции митохондрий и жизнеспособности клеток в условиях стресса [2,3]. мтДНК млекопитающих кодирует 13 мРНК, 22 тРНК и 2 рРНК (12S и 16S рРНК), которые являются структурными компонентами цепи переноса электронов [4,5]. На сегодняшний день идентифицировано восемь MDP, все из которых транскрибируются из SORF, обнаруженных в генах мтДНК, которые кодируют транскрипты 12S рРНК и 16S рРНК [2].

Рис. 2. Физиологическое значение белка MOTS-c. MOTS-c кодируется областью в гене 12S рРНК MT-RNR1. Белок MOTS-c оказывает как ингибирующее действие (воспаление, возрастные нарушения, апоптоз), так и способствует здоровому функционированию мозга и других тканей.

Ген 16S рибосомальной РНК имеет длину 1559 нуклеотидов, обнаружен в гене MT-RNR2 и охватывает 1671-3229 нуклеотидных пар (nps) мтДНК [1]. Область 16S рРНК кодирует гуманин, первый хорошо изученный MDP и Малые гуманиноподобные пептиды (SHLP). Ген 12S рРНК (MT-RNR1 ген) состоит из 954 НЧ, охватывающих от 648 до 1601 нч, что составляет примерно 6% от общей мтДНК. Эта область 12S рРНК кодирует MOTS-c (митохондриальная открытая рамка считывания 12S рРНК типа c), самый недавно идентифицированный MDP. Открытие пептидов HN, SHLPs и MOTS-c привело к появлению новых областей исследований из-за их происхождения из митохондриального генома и последующих открытий, что эти пептиды играют важнейшую роль в нейропротекции, метаболизме, передаче сигналов и ингибировании апоптоза. Помимо некоторых общих перекрывающихся функций, каждый MDP играет свою собственную исключительную роль, вызывая разную реакцию. Роль MOTS-c в различных патофизиологических состояниях описана на (Рисунок 2) [1].

Рисунок 3. Лечение MOTS-c у мышей предотвратило инсулинорезистентность, зависящую от возраста, и вызванную диетой с высоким содержанием жиров, а также ожирение, вызванное диетой. Эти результаты свидетельствуют о том, что митохондрии могут активно регулировать метаболический гомеостаз на клеточном и организменном уровнях с помощью пептидов, закодированных в их геноме. [2]

MOTS-c: происхождение, история и структура

После открытия гуманина (HN) в 2001 году исследователи продолжили в 2015 году идентифицировать другой новый пептид митохондриального происхождения (MDP), известный как MOTS-c. [2]. MOTS-c находится в различных тканях, локализуется в митохондриях и обнаруживается в плазме крови грызунов и человека. MOTS-c выполняет важные клеточные функции, а также возможную гормональную роль [1,2].

Для репликации комплементарных ДНК (кДНК), используемых для картирования области, содержащей 12S рРНК, миелобласты человека стимулировали интерфероном. Тщательный анализ SORF в 12S рРНК человека выявил один, состоящий из 51 пары оснований, который транслируется в 16-аминокислотную последовательность пептида (MRWQEMGYIFYPRKLR), называемую MOTS-c. В конечном итоге было продемонстрировано, что пептид MOTS-c не имеет ядерного ДНК-происхождения (возможно, перенос ДНК ядерными митохондриями, NUMT), а скорее полностью гомологичен геному мтДНК [2].

Митохондриальный геном эволюционирует быстрее, чем ядерный геном, из-за большей частоты мутаций и клонального распространения, что может приводить к изменениям последовательности между близкородственными видами. Однако из-за значительной силы положительного отбора некоторые участки 12S и 16S рРНК в значительной степени сохраняются у разных видов [2,6]. MOTS-11 аминокислотных остатков исходного c (всего 16 аминокислот) высоко консервативны у 14 видов млекопитающих [6]. Примечательно, что “карликовые” SORF, кодирующие пептиды из 20 аминокислот, менее консервативны, что может объяснить, почему MOTS-c не сохраняется у некоторых низших эукариот, таких как C. elegans и Drosophila melanogaster [1].

Пути, регулируемые MOTS-c

AMPK

AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) представляет собой высококонсервативный гетеротримерный киназный комплекс, состоящий из каталитической (α) субъединицы и двух регуляторных (β, γ) субъединиц. AMPK активируется в условиях энергетического стресса, таких как дефицит питательных веществ или гипоксия, а также при низком внутриклеточном уровне АТФ с сопутствующим повышением AMP [7]. В своем первом открытии MOTS-c Ли и коллеги определили его мишень действия как фолат-метиониновый цикл и непосредственно связанный с ним путь биосинтеза пурина de novo посредством глобального непредвзятого метаболомного профилирования [2]. Уровни 5-метилтетрагидрофолата (5Me THF) и метионина снизились после лечения MOTS-c, в то время как уровни гомоцистеина повысились. Однако уровни 5Me THF снизились первыми, что позволяет предположить, что регуляция фолатного цикла произошла раньше [2]. Впоследствии уровень эндогенного AICAR (5-аминоимидазол-4-карбоксамидный рибонуклеотид) в клетках был повышен из-за блокирования биосинтеза пурина de novo. Известно, что AICAR, подобно метформину, является активатором AMPK. AICAR фосфорилируется клеточными киназами с образованием ZMP, который действует как AMP-миметик, непосредственно связывающий и активирующий AMPK [8, 9].

Рис. 4. Связь митохондриальных генов с ядерными генами. Ядро посылает проградные сигналы посредством экспрессии белков и цитокинов, которые регулируют функцию митохондрий. Митохондрии также могут посылать ретроградные сигналы через АФК, кальций, АТФ и MOTS-c для регуляции экспрессии ядерных генов [7].

Лечение MOTS-c индуцировало фосфорилирование AMPKa и Akt зависимым от времени и дозы образом, заставляя клетки демонстрировать значительно усиленный гликолитический ответ. Нокдаун AMPKa2 или AMPKa1/2 в клетках с использованием siRNA и использование соединения-ингибитора AMPK C уменьшили увеличение гликолиза на 16%, 30% и 40% соответственно. Это говорит о том, что активация AMPK играет частичную роль в опосредовании действия MOTS-c. На это также указывает обращение вспять усиленного гликолитического ответа при добавлении фолиевой кислоты в культуральную среду [6]. Интересно, что AMPK также необходим для ядерной транслокации MOTS-c в ответ на стресс. Субклеточная изоляция и иммунофлуоресцентная визуализация показали, что фармакологические и генетические вмешательства, которые ингибируют активность AMPK, предотвращают вызванную стрессом ядерную транслокацию MOTS-c, которая быстро проникает в ядро в течение 1 ч после лечения метформином и AICAR [10]. Это говорит о том, что AMPK одновременно способствует ядерной транслокации MOTS-c и опосредует его физиологические эффекты, формируя петлю положительной обратной связи.

Рис, 5. Механизм и функция MOTS-c. Короткая открытая рамка считывания на 12S рРНК митохондриальной ДНК транскрибирует мРНК в митохондриях. Впоследствии мРНК перемещается в цитоплазму для трансляции MTOS-c. MOTS-c запускается для транслокации в ядро при стрессе, физических нагрузках и старении через AMPK/PGC-1α-зависимый путь, регулируя тем самым экспрессию генов с элементами антиоксидантного ответа (ARE) и связанных с адаптацией к стрессу. MOTS-c может в основном регулировать цикл фолатов и путь биосинтеза пуринов de novo, приводя к увеличению AICAR, который фосфорилирует и активирует AMPK. AMPK может регулировать энергетический гомеостаз и оказывать противовоспалительное действие путем активации SIRT1 и PGC-1α (фосфорилирование и деацетилирование). Кроме того, AMPK может способствовать ядерной транслокации MOTS-c, формируя петлю обратной связи [7].

Являясь ключевой молекулой MOTS-c, AMPK опосредует различные эффекты, такие как метаболический гомеостаз, резистентность к инсулину, накопление жира, физические нагрузки, воспаление, остеопороз, защиту сердечно-сосудистой системы и старение [2,11,12].

SIRT1/PGC-1α

Sirtuin1 (SIRT1) – эволюционно сохраненный NAD+-зависимая деацетилаза, участвующая в различных процессах клеточного метаболизма и старения посредством деацетилирования белков-мишеней. PGC-1α, член семейства транскрипционных коактиваторов, регулирует биогенез митохондрий и дыхательную функцию посредством регуляции энергетических сенсоров AMPK и SIRT1. Поскольку SIRT1 может опосредовать активацию AMPK с помощью NAD+ Ли и его коллеги также проверили возможную роль SIRT1 в опосредовании эффекта MOTS-c на гликолиз [2]. Фармакологическое или генетическое ингибирование активации SIRT1 приводило к значительному снижению скорости гликолиза, стимулируемого глюкозой [2]. Это говорит о том, что SIRT1 частично необходим для определенных эффектов MOTS-c.

Последующие исследования показали, что PGC-1α, ген, участвующий в совместной активации митохондриального биогенеза и метаболических процессов, был значительно активирован MOTS-c, что предполагает его функциональное участие [13]. MOTS-c ингибирует выработку АФК путем активации PGC-1α, что приводит к противовоспалительному эффекту (снижает уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6, одновременно повышая уровни противовоспалительного цитокина IL-10). Нокдаун PGC-1α обратил вспять ингибирующий эффект MOTS-c на продукцию АФК, одновременно повышая уровни TNF-α, IL-1β и IL-6, а также снижая уровни IL-10 [13].

MOTS-c способствует экспрессии PGC-1α через механизм, который, вероятно, опосредован AMPK. Предыдущие исследования показали, что AMPK активирует PGC-1α через SIRT1, что вызывает деацетилирование PGC-1α. Также было высказано предположение, что AMPK напрямую активирует PGC-1α путем фосфорилирования PGC-1α [8]. В любом случае, AMPK играет важную роль в активации и экспрессии PGC-1α. Лечение MOTS-c способствовало фосфорилированию AMPK и экспрессии PGC-1α, в то время как ингибирование активации AMPK соединением C или специфической siRNA подавляло экспрессию PGC-1α, как показал вестерн-блот-анализ [13]. Это говорит о том, что MOTS-c оказывает противовоспалительное действие через ось AMPK-PGC-1α-ROS. Другое исследование также продемонстрировало, что сверхэкспрессия SIRT1 или обработка активатором SIRT1 (SRT1720) увеличивала экспрессию белка и мРНК PGC-1α [14]. Интересно, что путь SIRT1-PGC-1α также опосредует выработку и / или секрецию MOTS-c в скелетных мышцах [14].

SIRT1 / PGC-1α также играет ключевую роль в увеличении экспрессии MOTS-c при физической нагрузке [7,14]. Нокдаун PGC-1α подавлял экспрессию MOTS-c белка и мРНК в миотрубках C2C12, тогда как сверхэкспрессия PGC-1α повышала экспрессию MOTS-c белка и мРНК в миотрубках C2C12 [7]. Кроме того, у мышей, подвергавшихся режиму физических нагрузок, были обнаружены значительно повышенные уровни белка и мРНК MOTS-c в плазме и скелетных мышцах, а также экспрессия белка SIRT1 и PGC-1α по сравнению с мышами, которые не получали физических нагрузок [14]. Важно отметить, что, по-видимому, в скелетных мышцах существует петля обратной связи MOTS-c-PGC-1α, в которой MOTS-c регулирует экспрессию PGC-1α, в то время как экспрессия PGC-1α регулирует уровни MOTS-c в мышцах и плазме [7]. Однако PGC-1α является коактиватором транскрипции, который не связывается напрямую с ДНК, но регулирует экспрессию генов путем взаимодействия с другими факторами транскрипции. Таким образом, прямые вышестоящие факторы, регулирующие экспрессию MOTS-c, еще предстоит выяснить.

NF-kB

Ядерный фактор-kB (NF-kB) играет решающую роль в иммунной системе, регулируя экспрессию индукторов и эффекторов во многих точках широкой сети иммунного ответа [7]. Как указано во введении, MOTS-c ингибирует продукцию АФК через ось AMPK-PGC-1α. АФК могут действовать как вторичный мессенджер для активации NF-κB, а MOTS-c может ингибировать NF-κB за счет снижения продукции АФК, тем самым снижая уровни провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6, одновременно повышая уровни противовоспалительного цитокина IL-10 [7, 13]. В исследовании остеолиза было обнаружено, что частицы СВМПЭ значительно активируют NF-κB и STAT1 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции [1], индуцирующий ядерную транслокацию NF-κB, о чем свидетельствуют вестерн-блоттинг-анализ и иммунофлуоресценция. MOTS-c блокировал повышение уровней NF-κB и STAT1 дозозависимым образом и ингибировал ядерную транслокацию NF-κB [13]. Дальнейшее обнаружение JAK1 и IFN-γ, вышестоящих факторов STAT1, показало, что уровни JAK1 были снижены, в то время как уровни мРНК и белка IFN-γ были значительно снижены при лечении MOTS-c. Однако классические вышестоящие молекулы NF-κB, ERK1/2 и p38 MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), не показали существенных различий [13]. Однако в другом исследовании был сделан вывод, что MOTS-c ингибирует фосфорилирование MAPK в макрофагах, одновременно усиливая экспрессию рецептора ароматических углеводородов (AHR) и STAT3 [15]. При сепсисе, вызванном устойчивым к метициллину S. aureus (MRSA) активируются три основные киназы пути MAPK, ERK1/ 2, p38 и JNK, в то время как лечение MOTS-c снижает уровни фосфорилирования всех трех киназ. В то же время MOTS-c стимулировал экспрессию AHR и фосфорилирование STAT3, двух основных негативных регуляторов провоспалительной сигнализации [15]. Кроме того, ингибиторы AHR снижали ингибирующее действие MOTS-c на три молекулы MAPK, предполагая, что MOTS-c оказывает свое противовоспалительное действие AHR-зависимым образом [15]. Также было высказано предположение, что стимуляция LPS индуцировала значительное увеличение фосфорилирования AMPK в легочной ткани, приводя к активации ERK, JNK и P38 MAPK, в то время как лечение MOTS-c значительно снижало уровни фосфорилирования ERK и JNK MAPK [7]. В целом, вопрос о том, активирует ли MOTS-c NF-κB через путь MAPK, требует дальнейшего изучения.

Множественные функции MOTS-c

MOTS-c улучшает метаболический гомеостаз и снижает резистентность к инсулину

Первоначальные исследования MOTS-c обнаружили умеренное снижение массы тела, потребления пищи и уровня глюкозы в крови у мышей, получавших MOTS-c с высоким содержанием жиров (HFD) [7]. Лечение MOTS-c увеличивало поток глюкозы в клетках in vitro и снижало уровень глюкозы у мышей, которых кормили обычной пищей. Значительное повышение клиренса глюкозы в тесте на толерантность к глюкозе и исследования с гиперинсулин-ортогликемическим зажиманием продемонстрировали улучшение системной чувствительности к инсулину [7]. Кроме того, повышенная чувствительность к инсулину, специфичная для скелетных мышц, была продемонстрирована при введении дейтерированной глюкозы во время пережатия [7]. Интересно, что мышцы пожилых мышей были более устойчивы к инсулину, чем у молодых мышей, но лечение MOTS-c восстановило чувствительность пожилых мышей до уровня, сравнимого с таковым у молодых мышей. Хотя лечение MOTS-c не оказывало влияния на массу тела мышей, которых кормили обычной пищей, при введении мышам, получавшим HFD, оно значительно снижало частоту ожирения и значительно снижало базовые уровни циркулирующего IL-6 и TNF-α, связанные с патогенезом ожирения и резистентности к инсулину. Кроме того, лечение MOTS-c предотвратило гиперинсулинемию, вызванную HFD, что указывает на улучшение гомеостаза глюкозы [7]. В целом, MOTS-c предотвращал ожирение, вызванное HFD, за счет увеличения расхода энергии, улучшения утилизации глюкозы и чувствительности к инсулину (рис. 6).

В последующих исследованиях изучались уровни MOTS-c при физиологических и патологических состояниях, чтобы лучше понять статус и функцию MOTS-c. Однако уровни MOTS-c при различных состояниях остаются противоречивыми. Одно исследование показало, что уровни MOTS-c в циркулирующей крови снижены у детей мужского и подросткового возраста с ожирением, что связано с резистентностью к инсулину, но не у детей женского пола с ожирением. Однако в другом исследовании был сделан вывод, что концентрации MOTS-c были повышены в крови матерей и новорожденных в группе с ожирением по сравнению со здоровыми контрольными группами, и что концентрации этого пептида были соответственно ниже у матерей и новорожденных в группе с гипотиреозом по сравнению с группой с ожирением. Повышенные уровни MOTS-c в крови матерей, страдающих ожирением, означают, что организм пытается поддерживать высокое использование глюкозы и ограничить рост жировой ткани, а также могут быть фактором предотвращения повреждения островков [7]. При отсутствии диабета 2 типа компоненты метаболического синдрома (МС), особенно жир печени, были положительно связаны с уровнями MOTS-c. Однако экспрессия MOTS-c была низкой при сахарном диабете 2 типа и коррелировала с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c). Это может указывать на то, что эндогенные концентрации MOTS-c повышены на ранних стадиях развития метаболических заболеваний в попытке восстановить метаболический гомеостаз. Однако эта компенсация уменьшается или исчезает на средних и поздних стадиях метаболического заболевания. Хроническое заболевание почек также приводит к митохондриальной дисфункции и снижению экспрессии MOTS-c. Кроме того, снижение MOTS-c было дополнительным предиктором повышенной реактивности тромбоцитов на клопидогрел у пациентов с сахарным диабетом в сочетании с ишемической болезнью сердца в течение 2-летнего наблюдения [17].

Рис. 6. Системная роль MOTS-c. MOTS-c воздействует на множество систем, таких как мышцы, жировая ткань и иммунная система через кровообращение. MOTS-c может повышать двигательную функцию мышц и чувствительность к инсулину, способствовать превращению белой жировой ткани в коричневую жировую ткань, одновременно активируя коричневую жировую ткань, дополнительно уменьшая экспрессию факторов воспаления и усиливая противовоспалительный эффект. Кроме того, MOTS-c полезен для антиоксидантного стресса, метаболического гомеостаза, физической работоспособности и здорового старения [8].

MOTS-c регулирует активацию бурой жировой ткани

Жировая ткань в широком смысле классифицируется как коричневая, белая и коричневоподобная жировая ткань. Коричневая жировая ткань (BAT) является основным источником выработки термогенного тепла без дрожи во время адаптации к холоду. BAT обладает высокой васкуляризацией, богат митохондриями, а также многокомпартментарными липидными капельками и выделяет тепло за счет сжигания липидов с помощью разобщающего белка-1 (UCP1). [8]. Недавно было высказано предположение, что MOTS-c активирует BAT и увеличивает потемнение белого жира, тем самым улучшая адаптацию к холоду [17]. При остром воздействии холода лечение MOTS-c повышало уровни РНК термогенных генов (PGC-1α, UCP1 и Elovl3). Окрашивание показало, что внутриклеточные липидные капли белого жира с одним отделением превратились в многокомпартментные липидные капли и постепенно приобрели более плотную структуру [17]. Это говорит о том, что MOTS-c увеличивает потемнение белого жира. Кроме того, вестерн-блоттинг-анализ показал, что лечение MOTS-c продолжало значительно усиливать экспрессию UCP1 во время воздействия холода, тем самым активируя BAT [17]. Важно отметить, что лечение MOTS-c приводит к фосфорилированию ERK (члена семейства MAPK) без увеличения общего количества белка ERK. Фармакологические ингибиторы ERK серьезно ингибировали фосфорилирование ERK, индуцированное MOTS-c, снижали повышение уровней белка PGC-1α и UCP1, одновременно снижая экспрессию их мРНК [17]. Это говорит о том, что MOTS-c активирует BAT и вызывает потемнение белого жира по пути ERK.

MOTS-c также активирует BAT посредством регуляции митохондрий. Лечение MOTS-c привело к значительному усилению регуляции генов, связанных с митохондриальным биогенезом (PGC-1α, NRF1), гены, кодируемые митохондриями (MT-ND1, MT-CO1) и связанные с OXPHOS гены, приводящие к биогенезу большего количества митохондрий с обильными кристами, что связано с увеличением дыхательной способности [7]. Помимо митохондриального биогенеза, MOTS-c, по-видимому, играет роль и в других процессах митохондриальной динамики, но соответствующие выводы остаются противоречивыми. Некоторые исследования показали, что лечение MOTS-c привело к значительному повышению уровней мРНК обоих генов слияния митохондрий (Mfn1 и Mfn2), и были замечены более длинные канальцевые митохондрии. Повышенная экспрессия генов, связанных с митофагией (PINK1, PARK2 и ATG7). Это говорит о том, что MOTS-c может способствовать биогенезу митохондрий, слиянию митохондрий и процессам митофагии. Однако проточная цитометрия и флуоресцентная микроскопия показали, что лечение MOTS-c вызывало зависящее от концентрации уменьшение количества митохондрий в клетке [7]. Это может быть связано с тем, что слияние митохондрий и аутофагия происходят более резко или раньше. Кроме того, лечение MOTS-c способствовало стабилизации внутренней среды состарившихся мезенхимальных стволовых клеток (МСК) за счет снижения потребления кислорода и выработки АФК, тем самым значительно улучшая внутримитохондриальный гомеостаз. При другом подходе цитоплазматический гибрид (кибридные клетки), содержащий 3243 A Для G была сгенерирована мутантная митохондриальная ДНК, что привело к митохондриальной дисфункции. Недавнее исследование показало, что ни эндогенная трансфекция MOTS-c, ни экзогенное лечение не оказывали существенного влияния на содержание АТФ или уровни мРНК и белка митохондриального комплекса в мутантных клетках кибридов [7]. Однако конкретный процесс требует дальнейших исследований.

Действие MOTS-c на противовоспалительную и иммунную системы

Воспаление – это эволюционно сохраненный защитный механизм, направленный на поддержание стабильности внутренней среды организма перед лицом инфекции или травмы [7]. Однако избыточная продукция провоспалительных факторов и чрезмерно активные иммунные реакции могут привести к полиорганной дисфункции и повреждению тканей [18]. Как описано выше, MOTS-c может активировать несколько молекул, таких как AMPK, SIRT1 и NF-κB, а также ингибировать выработку АФК. Это предполагает потенциальный противовоспалительный эффект MOTS-c, что также согласуется с большим количеством более поздних исследований. Например, при сепсисе, вызванном метициллинрезистентным Золотистый стафилококк (MRSA) MOTS-c значительно увеличивал выживаемость и снижал бактериальную нагрузку у мышей при одновременном снижении уровней провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β), а также повышении уровней противовоспалительного цитокина IL-10. [7]. Аналогичным образом, в модели боли при воспалительной травме MOTS-c значительно ингибировал индуцированную формалином активацию ERK, JNK и P38, а также экспрессию c-Fos (признанного важным медиатором воспалительной боли), в дополнение к снижению уровней TNF-α, IL-6 и IL-1β. Это говорит о том, что MOTS-c может оказывать противовоспалительное действие, ингибируя сигнальный путь MAPK-c-Fos и уменьшая болезненную стимуляцию, вызванную воспалением. Кроме того, было обнаружено, что MOTS-c также оказывает те же эффекты на модели острого повреждения легких, уменьшая отек легких и ингибируя инфильтрацию нейтрофильной ткани легких за счет подавления экспрессии индуцируемого цитокинами хемотаксического фактора-1 нейтрофилов (CINC-1) и молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) в легочной ткани [19].

MOTS-c при физических нагрузках и старении

Типичные признаки старения включают прогрессирующее снижение активности митохондрий, снижение устойчивости к стрессу и ухудшение физических функций. Как пептид, кодируемый митохондриальной ДНК, MOTS-c играет активную роль в регуляции стресса, метаболизма и поддержании митохондриального гомеостаза. Можно предположить, что MOTS-c играет потенциальную роль в стимулировании здорового старения, такую как поддержание гомеостаза организма, улучшение физических функций и облегчение патологий, связанных со старением. Действительно, недавние исследования подтверждают эту точку зрения. Например, MOTS-c значительно улучшал физические функции у мышей всех возрастов. MOTS-c регулирует экспрессию генов, связанных с метаболизмом и стабилизацией белка, метаболизмом скелетных мышц и адаптацией миоцитов к стрессу [20]. Более того, физические упражнения стимулировали экспрессию эндогенного MOTS-c и повышали уровень MOTS-c в скелетных мышцах и плазме (возвращаясь к исходному уровню после 4-часового отдыха) [20]. Однако конкретный механизм, посредством которого физические упражнения регулируют экспрессию MOTS-c, недостаточно изучен. Как описано выше, по-видимому, существует петля положительной обратной связи, охватывающая AMPK, PGC-1α и MOTS-c. Физические упражнения повышают экспрессию MOTS-c через путь AMPK-PGC-1α, что, в свою очередь, улучшает мышечный гомеостаз, увеличивает физическую работоспособность, способствует усвоению глюкозы и повышает устойчивость к стрессу [7]. Кроме того, физические упражнения могут также регулировать выработку и секрецию MOTS-c с помощью липокалина, эндогенного биоактивного пептида, секретируемого адипоцитами и обладающего инсулинсенсибилизирующим действием. Было обнаружено, что липокалин регулирует экспрессию MOTS-c в миотрубочках C2C12 путем увеличения экспрессии SIRT1 и PGC-1α. Напротив, было высказано предположение, что упражнения на выносливость не приводили к значительному снижению массы тела или изменению уровня MOTS-c в плазме крови ни у здоровых пробандов, ни у пациенток с синдромом поликистозных яичников [7]. Другие исследования показали, что физические упражнения значительно повышали уровень MOTS-c после операции по удалению рака молочной железы у неиспаноязычных белых, но не у латиноамериканцев. Это говорит о том, что могут быть этнические или патологические различия в повышении MOTS-c из-за физических упражнений. Кроме того, вариант митохондриальной ДНК m.1382A > C приводит к замене аминокислоты K14Q в MOTS-c и снижает влияние MOTS-c на чувствительность к инсулину, тем самым увеличивая риск СД2 [7].

Безопасность MOTS-c

Несмотря на все преимущества, до использования MOTS-c для клинического лечения еще далеко. Во-первых, текущие механизмы MDP при различных сердечно-сосудистых заболеваниях все еще неясны, а связанные рецепторы и сигнальные пути требуют дальнейшего изучения. Во-вторых, изучение MDP при сердечно-сосудистых заболеваниях все еще находится на экспериментальной стадии. В исследованиях на животных не наблюдалось побочных реакций, которые наблюдались при введении экзогенных MDP. Однако, если они используются для профилактики или лечения заболеваний человека, все еще неясно относительно побочных эффектов или рисков, поэтому необходимы дальнейшие исследования безопасности. Наконец, из-за их быстрого выведения из тканей in vivo, одной из проблем, которую необходимо решить, является то, как заставить их работать in vivo в течение длительного времени.

Выводы:

Итак, в заключение, сформируем главные выводы по статье:

Роль в метаболической регуляции: MOTS-c играет ключевую роль в регуляции метаболических процессов, включая контроль уровня глюкозы и жирового обмена, что делает его перспективным кандидатом для лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение.

Механизмы действия: Пептид действует через активацию специфических сигнальных путей, связанных с AMPK и другими ключевыми метаболическими регуляторами, что способствует повышению чувствительности к инсулину и улучшению энергетического обмена.

Антивозрастные свойства: MOTS-c демонстрирует потенциал в замедлении старения и увеличении продолжительности жизни за счет улучшения функции митохондрий и снижения оксидативного стресса, что открывает новые перспективы в геронтологии.

Терапевтический потенциал: Применение MOTS-c может стать новой стратегией лечения различных заболеваний, включая метаболические синдромы, сердечно-сосудистые заболевания и даже некоторые виды рака, благодаря его способности модулировать клеточные процессы и улучшать метаболическое здоровье.

Безопасность и эффективность: Предварительные исследования показали, что MOTS-c обладает хорошей биодоступностью и минимальными побочными эффектами, что делает его перспективным для дальнейших клинических исследований и разработки на его основе новых лекарственных препаратов.

Перспективы дальнейших исследований: Необходимы дополнительные исследования для полного понимания всех механизмов действия MOTS-c, его долгосрочного воздействия на организм и потенциальных синергий с другими терапевтическими подходами, что поможет максимально эффективно использовать его лечебные свойства.

Список источников:

1. Mohtashami, Zahra, et al. “MOTS-c, the most recent mitochondrial derived peptide in human aging and age-related diseases.” International journal of molecular sciences23.19 (2022): 11991.
2. Lee, C.; Zeng, J.; Drew, B.G.; Sallam, T.; Martin-Montalvo, A.; Wan, J.; Kim, S.J.; Mehta, H.; Hevener, A.L.; de Cabo, R.; et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab.2015, 21, 443–454.
3. Kim, S.J.; Xiao, J.; Wan, J.; Cohen, P.; Yen, K. Mitochondrially derived peptides as novel regulators of metabolism. J. Physiol.2017, 595, 6613–6621.
4. Kim, S.J.; Miller, B.; Kumagai, H.; Silverstein, A.R.; Flores, M.; Yen, K. Mitochondrial-derived peptides in aging and age-related diseases. Geroscience2021, 43, 1113–1121.
5. Gustafsson, M.C.; Falkenberg, M.; Larsson, N.G. Maintenance and Expression of Mammalian Mitochondrial DNA. Annu. Rev. Biochem.2016, 85, 133–160.
6. Yang, B.; Yu, Q.; Chang, B.; Guo, Q.; Xu, S.; Yi, X.; Cao, S. MOTS-c interacts synergistically with exercise intervention to regulate PGC-1α expression, attenuate insulin resistance and enhance glucose metabolism in mice via AMPK signaling pathway. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis.2021, 1867, 16612–16616.
7. Wan, Wei, et al. “Mitochondria-derived peptide MOTS-c: effects and mechanisms related to stress, metabolism and aging.” Journal of Translational Medicine21.1 (2023): 36.
8. Towler, Mhairi C., and D. Grahame Hardie. “AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling.” Circulation research100.3 (2007): 328-341.
9. Hall, Derek T., et al. “The AMPK agonist 5‐aminoimidazole‐4‐carboxamide ribonucleotide (AICAR), but not metformin, prevents inflammation‐associated cachectic muscle wasting.” EMBO molecular medicine 10.7 (2018): e8307.
10. Kim, Kyung Hwa, et al. “The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress.” Cell metabolism28.3 (2018): 516-524.
11. Lu, Huanyu, et al. “MOTS-c peptide regulates adipose homeostasis to prevent ovariectomy-induced metabolic dysfunction.” Journal of Molecular Medicine97 (2019): 473-485.
12. Xinqiang, Yin, et al. “Protective effect of MOTS-c on acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice.” International immunopharmacology80 (2020): 106174.
13. Yan, Zhao, et al. “MOTS-c inhibits Osteolysis in the Mouse Calvaria by affecting osteocyte-osteoclast crosstalk and inhibiting inflammation.” Pharmacological research147 (2019): 104381.
14. Guo, Qi, et al. “Adiponectin treatment improves insulin resistance in mice by regulating the expression of the mitochondrial-derived peptide MOTS-c and its response to exercise via APPL1–SIRT1–PGC-1α.” Diabetologia63 (2020): 2675-2688.
15. Sun, Shao-Cong. “The non-canonical NF-κB pathway in immunity and inflammation.” Nature reviews immunology17.9 (2017): 545-558.
16. Ikonomidis I, Katogiannis K, Kyriakou E, Taichert M, Katsimaglis G, Tsoumani M, et al. beta-Amyloid and mitochondrial-derived peptide-c are additive predictors of adverse outcome to high-on-treatment platelet reactivity in type 2 diabetics with revascularized coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis. 2020;49(3):365–76.
17. Lu H, Tang S, Xue C, Liu Y, Wang J, Zhang W, et al. Mitochondrial-derived peptide MOTS-c increases adipose thermogenic activation to promote cold adaptation. Int J Mol Sci. 2019;20(10):2456.
18. Delano MJ, Ward PA. The immune system’s role in sepsis progression, resolution, and long-term outcome. Immunol Rev. 2016;274(1):330–53.
19. Xinqiang Y, Quan C, Yuanyuan J, Hanmei X. Protective effect of MOTS-c on acute lung injury induced by lipopolysaccharide in mice. Int Immunopharmacol. 2020;80: 106174.
20. Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, Joly JH, Mitchell CJ, Cameron-Smith D, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun. 2021;12(1):470.