MGF (механический фактор роста)

Что такое MGF?

MGF (фактор механического роста) — это альтернативное название изоформы IGF-1Eb IGF-1. Было показано, что он играет важную роль в ремоделировании мышц, клеточной пролиферации и выживании клеток. Новые исследования показывают, что эта конкретная изоформа может также активировать сателлитные клетки в скелетных мышцах, защищать нейроны и компенсировать эффекты старения, приводящие к истощению мышц [3].

Основная роль MGF заключается в остром восстановлении мышц, особенно после упражнений или травм. Исследования на крысах показывают, что концентрации MGF резко увеличиваются после мышечной травмы и что его присутствие в мышцах сильно коррелирует с ростом и дифференциацией клеток скелетных мышц [3].

Структура MGF

Последовательность: Tyr-Gln-Pro-Pro-Ser-Thr-Asn-Lys-Asn-Thr-Lys-Ser-Gln-Arg-Arg-Lys-Gly-Ser-Thr-Phe-Glu-Glu-Arg-Lys-Cys
Молекулярная формула: C₁₂₄H₂₀₄N₄₂O₄₁S₁
Молекулярный вес: 2971.99 г/моль
Синонимы: Механо-фактор роста, IGF-1Eb

Альтернативный сплайсинг IGF-1 создает MGF

Ученые уже некоторое время знают об альтернативном сплайсинге. Этот процесс относится к способности клетки создавать нити мРНК разными способами для производства широкого спектра белков из одной и той же базовой последовательности ДНК. IGF-1 оказывается на самом краю альтернативного сплайсинга. С шестью экзонами и несколькими сайтами транскрипции IGF-1 может быть разделен на два класса, состоящие из трех основных изоформ каждый (IGF-1Ea, IGF-1Eb, IGF-1Ec) для получения в общей сложности не менее шести различных белков. Затем эти пептиды могут быть дополнительно модифицированы для производства еще более широкого спектра альтернатив [1].

Исследования MGF

Уровень MGF зависит от возраста

Как оказалось, конкретные версии IGF-1, которые производятся, зависят от ряда факторов. Возраст, стероидные гормоны, гормон роста и другие сигналы развития влияют на то, как IGF-1 сплайсируется и какие конечные пептиды производятся. В частности, было обнаружено, что возраст оказывает большое влияние на экспрессию изоформ IGF-1. Молодые мужчины теперь демонстрируют предпочтение между изоформами класса 1 и класса 2, тогда как мужчины старшего возраста демонстрируют статистически и физиологически значимый сдвиг в сторону класса 1Ea [2]. Общая значимость этого изменения с точки зрения очевидных признаков старения не ясна, но это предлагает экспериментальную отправную точку для лучшего понимания процесса старения. Есть некоторые мысли, что добавление MGF может компенсировать эффекты уменьшения мышечной массы, связанные со старением, хотя в этой области требуются дополнительные исследования.

Фактор механического роста и воспаление

Регенерация мышечных клеток опосредуется воспалительными клетками и определенными сигнальными молекулами, которые они высвобождают. Макрофаги особенно важны в этом процессе и, по-видимому, являются основными производителями MGF в условиях воспаления мышечных клеток. Было показано, что IGF-1Ea (MGF) обладает противовоспалительным действием, но также продлевает жизнь макрофагов. Точное значение этого эффекта еще предстоит выяснить, но предполагается, что экзогенное введение MGF может повысить скорость заживления мышечных клеток, влияя на макрофаги [4].

Исследования MGF, рост мышц и оптимизированная физическая тренировка

Было показано, что MGF стимулирует гипертрофию и восстановление мышц путем активации мышечных стволовых клеток (называемых сателлитными клетками). Исследования на мышах показывают 25%-ное увеличение среднего размера мышечных волокон всего через три недели внутримышечной инъекции MGF. Исследователи предполагают, что пептид может быть полезен при заболеваниях, связанных с истощением мышц, и что он также может быть полезен для усиления эффекта упражнений [5]. Хотя эта последняя рекомендация может показаться странной для бесстрастных исследователей, она лежит в основе важности мышечной массы в базовом метаболизме. Давно известно, что увеличение мышечной массы является хорошим способом улучшить базовые показатели метаболизма и помочь в потере веса и сжигании жира. Способность улучшать мышечную массу тела даже после умеренных упражнений может быть частью многогранного подхода к эпидемии ожирения и множеству медицинских состояний, связанных с избыточным весом.

В условиях мышечной атрофии, такой как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), трансплантация предшественников мышечных клеток (называемых миогенными предшественниками) показала улучшение экспрессии дистрофина и помощь в компенсации эффектов некоторых состояний. К сожалению, показатели выживаемости после трансплантации низкие, поэтому процедура никогда не имела большой терапевтической ценности. Новые исследования на моделях мышей показывают, что MGF может повышать выживаемость миогенных предшественников и может привести к повышению успешности трансплантации [6]. Преимущества MGF могут помочь сделать трансплантацию миогенных клеток-предшественников основой лечения МДД, тогда как когда-то она считалась крайней мерой, последней возможностью, когда другие варианты уже исчерпаны.

Фактор механического роста и хрящ

Повреждение хряща может произойти в результате травмы, повторяющегося чрезмерного использования сустава (остеоартрит) или воспалительного заболевания (например, ревматоидного артрита). К сожалению, хрящ плохо заживает по ряду причин, включая недостаточное кровоснабжение и нехватку стволовых клеток, необходимых для существенной регенерации. Однако исследования MGF показывают, что этот пептид может помочь преодолеть некоторые из присущих регенерации хряща ограничений.

Похоже, что MGF помогает хондроцитам, клеткам, в первую очередь отвечающим за здоровье и регенерацию хряща, выживать в ответ на механические стимулы. Другими словами, в условиях физического стресса на хрящ MGF повышает выживаемость тех самых клеток, которые необходимы для защиты от этого стресса и восстановления любого повреждения, которое он вызывает. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы несколькими путями, включая сигнальный путь YAP, который усиливает миграцию хондроцитов в хрящ [7].

Важно отметить, что MGF не только является терапевтическим средством после повреждения хряща, но, как было обнаружено, также помогает предотвратить травмы и долгосрочную инвалидность. Механическая перегрузка является одной из основных причин дегенерации диска в позвоночнике человека, поскольку перегрузка хондроцитов заставляет их подвергаться апоптозу (запрограммированной гибели клеток). Исследования на грызунах показывают, что MGF может ингибировать апоптоз в клетках и, таким образом, помогать предотвратить дегенерацию диска в первую очередь [8]. Исследователи активно изучают использование добавки MGF для уменьшения дегенерации позвоночника, вызванной механической перегрузкой.

MGF в развитии мозга и здоровье нейронов

Присутствие MGF в развивающемся мозге мышей было продемонстрировано еще в 2010 году в исследовании, которое показало, что пептид обладает нейропротекторным действием. Последующие исследования на моделях грызунов показали, что MGF высоко экспрессируется в условиях гипоксии мозга и что он сверхэкспрессируется в областях мозга, где происходит регенерация нейронов. То, что пептид имеет преимущество в защите нейронов, было окончательно ясно в исследовании с использованием мышиной модели БАС (болезнь Лу Герига). Лечение с помощью MGF улучшает общую прогрессирующую мышечную слабость, наблюдаемую при БАС, и замедляет основную причину заболевания, которая заключается в потере двигательных нейронов [9]. Фактически, MGF значительно лучше защищает нейроны в условиях БАС, чем любая другая изоформа IGF-1, и был обнаружен в регенерирующих областях взрослого мозга после глобальной ишемии [10]. В настоящее время есть надежда, что MGF может быть использован в качестве лечения для улучшения мышечной функции при БАС и защиты двигательных нейронов от гибели [11].

Фактор механического роста и клетки сердца

Исследования на моделях острого инфаркта миокарда (сердечного приступа) у овец показывают, что MGF защищает сердечную мышцу от ишемии. Фактически, исследование показало, что после инъекции MGF наблюдается снижение кардиомиоцитарного дефицита на 35% и значительная польза после сердечного приступа [12]. Это существенное открытие, поскольку на сегодняшний день существует ограниченное количество вмешательств, которые могут уменьшить последствия сердечного приступа во время его возникновения. За исключением установки стента или введения тромболитических препаратов (которые несут риск вызвать опасное для жизни кровотечение), мало что можно сделать на острых стадиях сердечного приступа. Большая часть лечения вместо этого сосредоточена на защите тканей после события и восстановлении как можно большего количества функций. MGF открывает новые возможности для лечения острого инфаркта миокарда, которые могут дать спасателям реальный инструмент, который может уменьшить последствия сердечного приступа более чем на треть. Учитывая, что сердечно-сосудистые заболевания являются, но далеко не самой большой причиной смерти взрослых в большинстве развитых стран, это открытие имеет потенциал для существенной выгоды.

Направление исследований MGF

MGF изучается в различных исследовательских направлениях. В настоящее время пептид показывает большие перспективы в защите мышечной ткани всех типов от самых разных повреждений. Это делает MGF главным кандидатом для фармацевтической разработки, и пептид может послужить основой для ряда прорывных методов лечения в течение следующего десятилетия. Кроме того, регулярно открываются новые аспекты MGF. Пептид уже известен тем, что защищает нейроны и улучшает здоровье хряща, поэтому существует широкая область применения для текущих и будущих исследований.

Список источников

1. A. Philippou, M. Maridaki, S. Pneumaticos, and M. Koutsilieris, “The Complexity of the IGF1 Gene Splicing, Posttranslational Modification and Bioactivity,” Mol. Med., vol. 20, no. 1, pp. 202–214, May 2014.
2. A. M. Oberbauer, “The Regulation of IGF-1 Gene Transcription and Splicing during Development and Aging,” Front. Endocrinol., vol. 4, Mar. 2013.
3. R. W. Matheny, B. C. Nindl, and M. L. Adamo, “Minireview: Mechano-Growth Factor: A Putative Product of IGF-I Gene Expression Involved in Tissue Repair and Regeneration,” Endocrinology, vol. 151, no. 3, pp. 865–875, Mar. 2010.
4. K.-T. Sun, K.-K. Cheung, S. W. N. Au, S. S. Yeung, and E. W. Yeung, “Overexpression of Mechano-Growth Factor Modulates Inflammatory Cytokine Expression and Macrophage Resolution in Skeletal Muscle Injury,” Front. Physiol., vol. 9, 2018.
5. G. Goldspink, “Research on mechano growth factor: its potential for optimising physical training as well as misuse in doping,” Br. J. Sports Med., vol. 39, no. 11, pp. 787–788, Nov. 2005.
6. P. Mills, J. C. Dominique, J. F. Lafrenière, M. Bouchentouf, and J. P. Tremblay, “A Synthetic Mechano Growth Factor E Peptide Enhances Myogenic Precursor Cell Transplantation Success,” Am. J. Transplant., vol. 7, no. 10, pp. 2247–2259, 2007.
7. X. Jing et al., “Mechano-growth factor protects against mechanical overload induced damage and promotes migration of growth plate chondrocytes through RhoA/YAP pathway,” Exp. Cell Res., vol. 366, no. 2, pp. 81–91, May 2018.
8. Q. Xu, H. Fang, L. Zhao, C. Zhang, L. Zhang, and B. Tian, “Mechano growth factor attenuates mechanical overload-induced nucleus pulposus cell apoptosis through inhibiting the p38 MAPK pathway,” Biosci. Rep., vol. 39, no. 3, Mar. 2019.
9. J. Dluzniewska et al., “A strong neuroprotective effect of the autonomous C-terminal peptide of IGF-1 Ec (MGF) in brain ischemia,” FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., vol. 19, no. 13, pp. 1896–1898, Nov. 2005.
10. B. Zablocka, P. H. Goldspink, G. Goldspink, and D. C. Gorecki, “Mechano-Growth Factor: an important cog or a loose screw in the repair machinery?,” Front. Endocrinol., vol. 3, 2012.
11. J. Riddoch-Contreras, S.-Y. Yang, J. R. T. Dick, G. Goldspink, R. W. Orrell, and L. Greensmith, “Mechano-growth factor, an IGF-I splice variant, rescues motoneurons and improves muscle function in SOD1(G93A) mice,” Exp. Neurol., vol. 215, no. 2, pp. 281–289, Feb. 2009.
12. V. Carpenter et al., “Mechano-Growth Factor Reduces Loss of Cardiac Function in Acute Myocardial Infarction,” Heart Lung Circ., vol. 17, no. 1, pp. 33–39, Feb. 2008.