Melanotan 2

Что такое меланотан 2 (МТ2)?

Melanotan 2 / Меланотан 2 (MT-2) — это синтетическая версия человеческого альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). Первоначально он был разработан в 1980-х годах в Университете Аризоны после того, как было обнаружено, что α-MSH вызывает сексуальное возбуждение у грызунов, а также потемнение кожи. Первоначально разработанный как вариант для загара без солнца, MT-2 в конечном итоге оказался обладающим широким спектром эффектов, таких как:

• усиление сексуального возбуждения,
• способствующие загару или пигментации кожи,
• снижение компульсивного поведения,
• контроль зависимости,
• борьба с голодом,
• снижение выработки глюкагона и
• обращая вспять черты аутизма.

Структура пептида меланотана 2

Последовательность пептида: Nle-Asp(1)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys(1)
Молекулярная формула: C50H69N15O9
Молекулярный вес: 1024,198 г/моль
PubChem CID: 92432
Номер CAS: 121062-08-6

Исследования меланотана 2

Меланотан 2 и меланокортиновая сигнализация

Melanotan 2 оказывает свое действие, связываясь с рецепторами меланокортина. Известно пять рецепторов меланокортина, каждый из которых выполняет свою функцию. Известно, что MT-2 связывается в первую очередь с MC-4R и MC-1R, но также слабо связывается с MC-3R.

• MC-1R: обнаружен в меланоцитах, стимуляция MC-1R вызывает потемнение кожи и волос.
• MC-2R: обнаруженный в надпочечниках, связывание MC-2R стимулирует секрецию гормонов надпочечников, таких как кортизол.
• MC-3R: MC-3R участвует в контроле аппетита и регуляции энергии, но об этом рецепторе мало что известно.
• MC-4R: Стимуляция MC-4R вызывает изменения в пищевом и сексуальном поведении. Она также влияет на мужскую эректильную функцию и энергетический гомеостаз.
• MC-5R: MC-5R экспрессируется в потовых железах и островковых клетках поджелудочной железы.

Меланотан 2 и аутизм

Новейшие результаты исследований MT-2 показывают, что пептид может обратить вспять некоторые аутистические черты в широко используемой мышиной модели расстройства аутистического спектра (РАС). Лечения этого состояния не существует, но недавние исследования показали, что терапия окситоцином может быть полезна для смягчения некоторых поведенческих проблем, связанных с РАС. Используя мышиную модель активации иммунной системы матери, которая, как известно, приводит к аутизму, исследователи исследовали, может ли MT2, который, как известно, стимулирует высвобождение окситоцина, противодействовать РАС или уменьшать распространенное поведение РАС. Их исследование показало, что введение MT-2 обращает вспять сниженную коммуникацию, нарушенное социальное взаимодействие и повторяющееся поведение, связанное с аутизмом в этой конкретной модели. Фактически, исследователи обнаружили, что введение MT-2 увеличило экспрессию рецепторов окситоцина в определенных частях мозга, что предполагает прямую корреляцию между сигнализацией окситоцина в этих областях и поведением, специфичным для РАС ^[1].

Влияние MT-2 на общительность у крыс с РАС (MIA), показывающее, что MT-2 возвращает рейтинги общительности к почти исходному уровню контрольных животных (C57).

Эти результаты не только предлагают потенциальные пути для разработки лечения РАС, они помогли определить конкретный мозговой путь, который может быть неотъемлемой частью развития РАС в первую очередь. Эти результаты могут помочь ученым разработать полную модель РАС и, таким образом, как методы лечения, так и профилактические меры.

Меланотан 2 и голод

Существуют веские доказательства того, что MT-2 может снижать накопление жира и голодное поведение в моделях животных. Исследователи обнаружили, что рецептор меланокортина-4 (MC-4R) играет роль в пищевых предпочтениях и потреблении, и что MT-2 является мощным агонистом MC-4R. Введение MT-2 мышам вызывает значительное снижение количества потребляемой ими пищи, но также изменяет их предпочтения в отношении жирной пищи. Мыши, которым давали MT-2, игнорируют жирную пищу, которую они в противном случае предпочли бы. Аналогично, мыши, лишенные рецептора MC-4R, потребляют жирную пищу почти исключительно и невосприимчивы к воздействию MT-2 ^[2].

Эффекты MT-2 аналогичны эффектам гормона лептина, иногда называемого гормоном сытости, поскольку он снижает тягу к еде и потребление пищи. Однако лептин никогда не был полезен при лечении ожирения, даже у людей с дефицитом лептина. Вероятно, это связано с тем, что существует два пути сытости, называемые лептин-зависимыми и лептин-независимыми путями. Исследования показывают, что MT-2 более эффективен в стимуляции обоих путей и, таким образом, может быть более эффективным экзогенным лечением для снижения голода ^{[3], [4]}. Это последнее открытие было подкреплено открытием того, что экспрессия гена тиреолиберина (TRH), который, как давно известно, играет роль в пути насыщения лептином, также зависит от стимуляции MC-4R ^[5]. Считается, что и МТ-2, и лептин вызывают увеличение экспрессии ТРГ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, области мозга, связанной с чувством насыщения и приемом пищи, но только МТ-2 проникает в центральную нервную систему в концентрациях, достаточно высоких, чтобы оказать влияние на экспрессию ТРГ.

Меланотан 2 и диабет

Патогенез диабета определяется высоким уровнем сахара в крови, гиперсекрецией глюкагона и выработкой кетоновых тел ^[6]. Уже давно известно, что лептин противодействует этим факторам, увеличивая усвоение глюкозы, подавляя выработку глюкагона и вмешиваясь в путь, который приводит к образованию кетоновых тел. Эти действия не зависят от инсулина, и поэтому сигнализация лептина активно исследуется как альтернативное средство, с помощью которого можно лечить диабет.

Исследования показали, что влияние лептина на уровень сахара в крови регулируется через рецепторы меланокортина и что МТ-2 производит схожие эффекты ^[7]. Это важно, поскольку лептин оказывает свое основное действие на мозг, но не пересекает гематоэнцефалический барьер так же легко, как МТ-2. Таким образом, экзогенно вводимый лептин не достигает ЦНС в значительных количествах, что снижает его эффективность как лекарственного средства и дает преимущество МТ-2, хотя эффекты двух пептидов на рецепторы меланокортина практически идентичны.

Меланотан 2, контроль импульсов и потребления алкоголя

В соответствии с идеей о том, что MT-2 может влиять на сигнализацию окситоцина и, таким образом, на поведение при РАС, исследования также показывают, что рецептор MC-4R может играть роль в контроле импульсов. Прошлые исследования на крысах показали, что введение MT-2 снижает потребление алкоголя и увеличивает потребление воды даже у крыс, которые предпочитают алкоголь ^[8]. Совсем недавно исследования показали, что меланотан-2 действует синергически (повышая эффективность более чем в семь раз) с налтрексоном, притупляя тягу к этанолу у мышей ^[9].

Процент базового потребления алкоголя у мышей, получавших налтрексон или налтрексон и МТ-2.

Эти результаты показывают, что MT-2 может быть не только эффективным средством лечения расстройств, связанных с алкоголем, но и что пептид затрагивает более фундаментальный процесс тяги и желания в мозге млекопитающих. Это исследование может открыть пути к более глубокому пониманию не только злоупотребления алкоголем и голода, но и роли окситоцина в импульсивном поведении. Это может даже помочь исследователям определить пути тяги и продвинуть наше понимание человеческой мотивации в аспектах жизни, начиная от работы и заканчивая отношениями.

Меланотан 2 и эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция (ЭД) часто объясняется сосудистыми проблемами и может эффективно лечиться у большинства мужчин с помощью силденафила (Виагры) и других препаратов, которые улучшают кровоток за счет снижения сосудистого сопротивления. Однако не все ЭД вызваны сосудистыми проблемами, поэтому силденафил и подобные препараты неэффективны у небольшого процента мужчин и у подавляющего большинства женщин, страдающих гипоактивным расстройством полового влечения. Давно известно, что МТ-2 является эффективным средством лечения ЭД, но исследования показывают, что он может иметь более широкое применение, чем такие препараты, как силденафил, из-за его действия на центральную нервную систему. В исследовании мужчин, у которых не удалось лечение Виагрой, восемьдесят процентов отреагировали на лечение МТ-2 ^[10]. В прошлом МТ-2 активно исследовался в качестве средства для лечения расстройств сексуального влечения как у мужчин, так и у женщин.

Будущее исследование меланотана 2

MT-2 — это тщательно изученный пептид, особенно в отношении человеческого поведения, сексуального желания и контроля импульсов. Пептид в различных формах исследовался в клинических испытаниях, хотя проблемы с путями введения заставили ученых вернуться к чертежной доске. Ведутся активные и продолжающиеся исследования преимуществ этого конкретного пептида.

Список источников

1. E. Minakova et al., “Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism,” PLoS ONE, vol. 14, no. 1, Jan. 2019. [PubMed]
2. A. van der Klaauw et al., “Role of melanocortin signaling in the preference for dietary macronutrients in human beings,” Lancet Lond. Engl., vol. 385 Suppl 1, p. S12, Feb. 2015. [PubMed]
3. H. Shimizu, K. Inoue, and M. Mori, “The leptin-dependent and -independent melanocortin signaling system: regulation of feeding and energy expenditure,” J. Endocrinol., vol. 193, no. 1, pp. 1–9, Apr. 2007. [Research Gate]
4. C. Bjørbaek and A. N. Hollenberg, “Leptin and melanocortin signaling in the hypothalamus,” Vitam. Horm., vol. 65, pp. 281–311, 2002. [PubMed]
5. F. Guo, K. Bakal, Y. Minokoshi, and A. N. Hollenberg, “Leptin Signaling Targets the Thyrotropin-Releasing Hormone Gene Promoter in Vivo,” Endocrinology, vol. 145, no. 5, pp. 2221–2227, May 2004. [PubMed]
6. Y. H. Lee, M.-Y. Wang, X.-X. Yu, and R. H. Unger, “Glucagon is the key factor in the development of diabetes,” Diabetologia, vol. 59, no. 7, pp. 1372–1375, 2016. [PubMed]
7. C. Toda et al., “Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues,” Diabetes, vol. 58, no. 12, pp. 2757–2765, Dec. 2009. [PubMed]
8. D. A. York, S. Boghossian, and M. Park-York, “Melanocortin activity in the amygdala influences alcohol intake,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 98, no. 1, pp. 112–119, Mar. 2011. [PubMed]
9. M. Navarro, F. Carvajal, J. M. Lerma-Cabrera, I. Cubero, M. J. Picker, and T. E. Thiele, “Evidence that Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II Synergistically Augments the Ability of Naltrexone to Blunt Binge-Like Ethanol Intake in Male C57BL/6J Mice,” Alcohol. Clin. Exp. Res., vol. 39, no. 8, pp. 1425–1433, Aug. 2015. [PubMed]
10. “Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. – PubMed – NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9679884. [Accessed: 15-May-2019].
11. WESSELLS, H. , HRUBY, V. J., HACKETT, J. , HAN, G. , BALSE‐SRINIVASAN, P. and VANDERAH, T. W. (2003), MT‐II Induces Penile Erection via Brain and Spinal Mechanisms. Annals of the New York Academy of Sciences, 994: 90-95. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb03166.x
12. Wessells, H. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: Doubleblind placebo controlled crossover study. Nature.com. Available at: https://www.nature.com/articles/3900371.pdf
13. M. T. Islam et al., “Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons,” Curr. Biol. CB, pp. S0960-9822(22)01121–6, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.cub.2022.07.020. [PubMed]
14. J. K. Y. Lau et al., “Melanocortin receptor activation alleviates amyloid pathology and glial reactivity in an Alzheimer’s disease transgenic mouse model,” Sci. Rep., vol. 11, no. 1, p. 4359, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41598-021-83932-4. [PubMed]