KPV

Что такое KPV?

KPV (ACTH(11-13), alpha-MSH) — это C-концевой пептидный фрагмент альфа-меланоцитстимулирующего гормона (альфа-МСГ). Это одно из многих коротких пептидных производных альфа-МСГ, которые были протестированы, чтобы определить, сохраняют ли они аналогичные фотозащитные свойства, активность против ишемии, сексуальные эффекты или преимущества для пищевого поведения и энергетического гомеостаза. KPV, который состоит из лизина-пролина-валина, как оказалось, обладает значительным противовоспалительным действием[1]. Пептид находится в стадии активного исследования в качестве потенциального терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Он продемонстрировал доказательства мощной противовоспалительной активности в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, легких, сосудистой системе и суставах. Поскольку KPV — это небольшой пептид, его можно вводить различными способами, включая пероральный, внутривенный и трансдермальный.

Структура пептида KPV

Последовательность аминокислот: Lys-Pro-Val
Молекулярная формула: C₁₆H₃₀N₄O₄
Молекулярная масса: 342,43 г/моль
PubChem CID: 125672
CAS номер: 67727-97-3
Синонимы: MSH (11-13), ACTH(11-13), Альфа-MSH(11-13)

Исследования KPV

Воспаление кишечника

Возможно, самым важным открытием, полученным в результате исследования KPV, является открытие того, что пептид уменьшает воспаление кишечника. В мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) KPV показывает надежные результаты, уменьшая воспалительные инфильтраты, активность МПО и общие гистологические доказательства воспаления. Мыши, получавшие KPV в исследовании, выздоравливали быстрее и имели более выраженный набор веса, чем мыши, получавшие плацебо[2].

Дальнейшие исследования механизмов доставки KPV показали, что загрузка KPV на наночастицы, функционализированные гиалуроновой кислотой, помогает направить воспалительные эффекты пептида в нужные места в кишечнике. Это приводит к ускоренному заживлению слизистой оболочки и облегчению воспаления посредством сильной понижающей регуляции TNF-альфа в мышиных моделях[3]. Во многих отношениях KPV является более эффективным и более целенаправленным средством уменьшения воспаления при ВЗК, не влияя на TNF-альфа в других местах организма. Преимущество модификации KPV заключается в улучшении пероральной биодоступности пептида. Это не увеличивает эффективность пептида, но влияет на его активность и, таким образом, общую дозу, необходимую для достижения эффекта.

Исследования показывают, что TNF-альфа — не единственный воспалительный медиатор, на который влияет KPV. Пептид также снижает активность NF-kappaB и митоген-активируемой протеинкиназы. Эти эффекты работают в тандеме с ингибированием TNF-альфа, уменьшая воспалительные изменения в кишечнике. У мышей, получавших KPV, наблюдается значительно меньшая инфильтрация толстой кишки и нормальная длина толстой кишки по сравнению с контрольной группой[4].

Интересным в приведенном выше графике является тот факт, что KPV, по-видимому, оказывает эффект только в условиях чрезмерно раздутого воспаления. Он почти не оказывает эффекта в нормальной ткани. По крайней мере, отчасти причина этого заключается в том, что KPV проникает в клетки толстой кишки через транспортер, который не регулируется в условиях воспаления. Это говорит о том, что KPV может быть эффективным профилактическим или поддерживающим средством в условиях ВЗК. Его можно безопасно принимать даже в периоды покоя, поскольку он не оказывает никакого эффекта. Если принимать его регулярно, то пептид будет доступен при необходимости и просто выводится в противном случае. Профессор Дидье Мерлен, который руководил большим количеством исследований потенциальных преимуществ KPV для ЖКТ, недавно обнаружил, что пептид проникает в клетки толстой кишки через PepT1, белковый канал, который экспрессируется в каком-либо реальном количестве в кишечнике только во время воспалительных состояний. Это помогает объяснить, почему KPV более эффективен в уже воспаленных условиях. Это также предполагает новый способ доставки лекарств, который может быть применим к ряду состояний. Нацеливаясь на белки, которые изменяются в условиях болезни, даже если они не являются напрямую патогенными, можно сконцентрировать активность лекарств в определенных областях. Это может позволить снизить дозировку лекарств с серьезными побочными эффектами и разработать лекарства, которые, хотя и не являются мощными сами по себе, являются грозными терапевтическими средствами в условиях правильного состояния болезни.

КПВ как общее противовоспалительное средство

Еще в 1984 году исследования на кроликах показали, что KPV является мощным противовоспалительным и жаропонижающим средством (жаропонижающим). Однако в этом случае KPV обладал меньшей эффективностью, чем полная молекула альфа-MSH. Это навело ученых на мысль, что KPV не хватает некоторой части молекулы альфа-MSH, необходимой для полной жаропонижающей активности[5]. За этим последовали десятилетия исследований, изучающих различные модифицированные формы альфа-MSH.

Возможно, самый большой урок, извлеченный из этих испытаний, заключается в том, что альфа-МСГ и несколько его аналогов уменьшают воспаление при самых разных заболеваниях. До сих пор молекулы были испытаны при лихорадке, раздражающем и аллергическом контактном дерматите, васкулите, фиброзе, артрите и воспалении глаз, мозга, легких и желудочно-кишечного тракта. Во всех случаях альфа-МСГ является наиболее эффективным противовоспалительным средством. К сожалению, он страдает от одного серьезного побочного эффекта — он вызывает пигментацию кожи. С другой стороны, у КПВ этого побочного эффекта нет. И хотя КПВ не так эффективен, как интактный альфа-МСГ, отсутствие у него побочных эффектов означает, что повышение уровня для достижения желаемых целевых эффектов теоретически возможно в большинстве случаев[6].

Было обнаружено, что разница в силе воздействия минимальна, в лучшем случае, поскольку большинство противовоспалительных эффектов альфа-МСГ на самом деле обусловлены участком KPV. Однако интересно то, что исходная молекула, по-видимому, лучше подавляет воспалительную реакцию на поздней стадии. Например, в случае контактного дерматита альфа-МСГ лучше предотвращает аллергическую воспалительную реакцию через 2 недели после первоначального воздействия. Это говорит о том, что альфа-МСГ может влиять на какой-то аспект иммунной модуляции, который отделен от немедленной воспалительной реакции[7]. Работа по определению этого процесса все еще ведется.

График показывает отек уха из-за контактного дерматита через 24 часа (слева) и 2 недели (справа). Обратите внимание, что совместное введение KPV с раздражителем почти так же эффективно, как совместное введение альфа-MSH с раздражителем через 24 часа. Однако через 2 недели воздействие стимула без совместного введения пептидов показывает гораздо меньший отек с альфа-MSH по сравнению с KPV.

Заживление ран

Заживление ран — сложный физиологический процесс. Ученые выделили три основные фазы в процессе заживления ран: воспалительную, пролиферативную и ремоделирования. Каждая фаза характеризуется различиями в популяциях клеток и концентрациях цитокинов и представляет собой уникальную химическую/физиологическую среду для потенциального вмешательства. Исследования показывают, что, хотя каждая стадия процесса заживления ран характеризуется различными подтипами клеток кожи, большинство этих клеток экспрессируют рецептор меланокортина 1 (MC1R), который связывает альфа-меланоцитстимулирующий гормон. Конечно, это также означает, что эти типы клеток также связывают аналоги альфа-МСГ, такие как KPV и KdPT[6].

Поскольку эти производные альфа-МСГ сохраняют некоторые свойства альфа-МСГ, но лишены других, они предлагают потенциальные преимущества в заживлении ран. Например, KPV предлагает воспалительные свойства альфа-МСГ, но не обладает пигмент-индуцирующей активностью своего родительского пептида. Это делает KPV хорошим кандидатом для улучшения заживления ран, избегая при этом характеристик изменения кожи, часто связанных с естественным образованием рубцов (явление, непропорционально затрагивающее людей с более темной кожей).

Одной из причин противовоспалительного действия KPV является его участие во врожденном иммунном ответе против двух распространенных кожных патогенов. Исследования показывают, что KPV подавляет рост как Staphylococcus aureus, так и Candida albicans. Эти преимущества проявляются при физиологических концентрациях, что означает, что KPV может стать эффективным средством профилактики инфекции при серьезных ранах, таких как ожоги. Это преимущество KPV отличается от других противовоспалительных препаратов, которые фактически подавляют способность организма бороться с инфекцией. Таким образом, KPV сочетает противовоспалительную активность с антимикробной активностью[8].

KPV фактически служит структурной моделью в недавнем исследовании, направленном на воспроизведение противогрибковых эффектов пептида в новых терапевтических средствах. Идея заключается в том, что трехмерная структура KPV делает его эффективным противогрибковым средством, и что воспроизведение этой структуры может позволить исследователям разрабатывать соединения, которые обладают той же противогрибковой активностью, но по-разному влияют на другие биологические процессы[9].

Формирование рубцов

В соответствии с известными преимуществами KPV на первой стадии (воспаление) заживления ран, исследования также изучали его роль на двух других стадиях заживления ран. Похоже, что KPV способен уменьшать тип хронического воспаления, который приводит к образованию гипертрофического рубца (например, келоида). Этот тип рубцевания характеризуется распространенной инфильтрацией макрофагов, иммунореактивностью TNF и обилием нейтрофилов. Введение альфа-MSH в этой ситуации приводит к меньшим рубцам и менее резкой воспалительной реакции[10]. Аналогичные эффекты были отмечены в других тканях, таких как легкие и сердце. Эти результаты вселяют надежду, что KPV может быть полезен для предотвращения типа рубцевания, наблюдаемого при использовании определенных химиотерапевтических агентов[11]–[13]. Это не только уменьшит побочные эффекты лечения рака, но и позволит использовать повышенные концентрации этих лекарств и, таким образом, улучшить результаты лечения рака.

По словам доктора Дидье Мерлена, по крайней мере часть преимуществ KPV в снижении выраженности рубцов, по-видимому, возникает из-за его способности модулировать метаболизм коллагена. Альфа-МСГ и его аналоги подавляют секрецию ИЛ-8, который ингибирует выработку коллагена типа 1. Это важно на последней фазе заживления ран, ремоделирования, поскольку было показано, что у людей, склонных к образованию келоидов и гипертрофических рубцов, наблюдается меньшая экспрессия мРНК MC1R на дермальных фибробластах[14].

KPV против Alpha-MSH

Хотя альфа-МСГ является более мощной молекулой из двух, у нее есть один серьезный недостаток по сравнению с КПВ — она вызывает пигментацию кожи. Одного этого побочного эффекта было достаточно, чтобы препятствовать дальнейшему исследованию интактного альфа-МСГ как потенциального противовоспалительного средства. КПВ предпочитают, потому что он сохраняет большинство противовоспалительных свойств альфа-МСГ, но не имеет побочных эффектов. КПВ также исключительно прост в производстве и, таким образом, имеет преимущества с точки зрения стоимости и логистики[15]. Доктор Томас Люгер, известный дерматолог и эксперт по воспалительным заболеваниям кожи, много публиковал о КПВ. Его работа показывает, что пептид обладает мощными противовоспалительными свойствами с небольшим количеством побочных эффектов.

Также важно отметить, что противовоспалительные эффекты KPV, по-видимому, опосредованы другим механизмом, нежели у альфа-MSH. В то время как альфа-MSH связывается со специфическими рецепторами меланокортина, KPV этого не делает. Доказательства этого получены в исследованиях на мышах, в которых блокирование рецепторов MC3/4, которые опосредуют противовоспалительные эффекты альфа-MSH, не влияет на противовоспалительные эффекты KPV. В частности, блокирование этих рецепторов не блокирует эффекты миграции лейкоцитов, вызванные KPV[16].

Другим привлекательным аспектом KPV является простота введения пептида. Исследования на животных моделях показали, что KPV можно вводить как перорально, подкожно, так и посредством инъекции (периферически или центрально) без серьезных побочных эффектов. Недавно аналогичное исследование показало, что KPV можно успешно вводить трансдермально[17]. Возможность вводить препарат несколькими путями — это не просто вопрос удобства. Различные пути введения влияют на то, как работает пептид и на то, куда направлены его противовоспалительные эффекты. Возможность изменять способ доставки позволяет ученым нацеливать лечение на различные области внутри тела.

Резюме КПВ

KPV — это мощный противовоспалительный пептид, который показал себя многообещающим при ряде заболеваний. Наиболее активные исследования проводятся в области лечения воспалительных заболеваний кишечника, где пептид показал существенные перспективы. Исследования на животных показали, что KPV безопасен и эффективен при пероральном, внутривенном, подкожном и через кожу введении. Исследования в области заживления ран также показывают, что KPV и другие производные альфа-МСГ могут предложить множество преимуществ, которые ускоряют заживление ран, уменьшают инфекцию, борются с воспалением и приводят к лучшим косметическим результатам. KPV и подобные пептиды могут стать основными не только в заживлении ран, но и в уменьшении рубцов после хирургических операций.

Список источников

1. M. E. Hiltz and J. M. Lipton, “Antiinflammatory activity of a COOH-terminal fragment of the neuropeptide alpha-MSH,” FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., vol. 3, no. 11, pp. 2282–2284, Sep. 1989.
2. K. Kannengiesser et al., “Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease,” Inflamm. Bowel Dis., vol. 14, no. 3, pp. 324–331, Mar. 2008, doi: 10.1002/ibd.20334.
3. B. Xiao et al., “Orally Targeted Delivery of Tripeptide KPV via Hyaluronic Acid-Functionalized Nanoparticles Efficiently Alleviates Ulcerative Colitis,” Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther., vol. 25, no. 7, pp. 1628–1640, 05 2017, doi: 10.1016/j.ymthe.2016.11.020.
4. G. Dalmasso, L. Charrier-Hisamuddin, H. T. T. Nguyen, Y. Yan, S. Sitaraman, and D. Merlin, “PepT1-Mediated Tripeptide KPV Uptake Reduces Intestinal Inflammation,” Gastroenterology, vol. 134, no. 1, pp. 166–178, Jan. 2008, doi: 10.1053/j.gastro.2007.10.026.
5. D. B. Richards and J. M. Lipton, “Effect of alpha-MSH 11-13 (lysine-proline-valine) on fever in the rabbit,” Peptides, vol. 5, no. 4, pp. 815–817, Aug. 1984, doi: 10.1016/0196-9781(84)90027-5.
6. T. Brzoska, T. A. Luger, C. Maaser, C. Abels, and M. Böhm, “Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases,” Endocr. Rev., vol. 29, no. 5, pp. 581–602, Aug. 2008, doi: 10.1210/er.2007-0027.
7. T. A. Luger and T. Brzoska, “α‐MSH related peptides: a new class of anti‐inflammatory and immunomodulating drugs,” Ann. Rheum. Dis., vol. 66, no. Suppl 3, pp. iii52–iii55, Nov. 2007, doi: 10.1136/ard.2007.079780.
8. M. Cutuli, S. Cristiani, J. M. Lipton, and A. Catania, “Antimicrobial effects of alpha-MSH peptides,” J. Leukoc. Biol., vol. 67, no. 2, pp. 233–239, Feb. 2000, doi: 10.1002/jlb.67.2.233.
9. M. F. Masman et al., “Synthesis and conformational analysis of His-Phe-Arg-Trp-NH2 and analogues with antifungal properties,” Bioorg. Med. Chem., vol. 14, no. 22, pp. 7604–7614, Nov. 2006, doi: 10.1016/j.bmc.2006.07.007.
10. K. S. de Souza et al., “Improved cutaneous wound healing after intraperitoneal injection of alpha-melanocyte-stimulating hormone,” Exp. Dermatol., vol. 24, no. 3, pp. 198–203, Mar. 2015, doi: 10.1111/exd.12609.
11. C. Lonati et al., “Modulatory effects of NDP-MSH in the regenerating liver after partial hepatectomy in rats,” Peptides, vol. 50, pp. 145–152, Dec. 2013, doi: 10.1016/j.peptides.2013.10.014.
12. G. Colombo et al., “Gene expression profiling reveals multiple protective influences of the peptide alpha-melanocyte-stimulating hormone in experimental heart transplantation,” J. Immunol. Baltim. Md 1950, vol. 175, no. 5, pp. 3391–3401, Sep. 2005, doi: 10.4049/jimmunol.175.5.3391.
13. G. Colombo et al., “Production and effects of alpha-melanocyte-stimulating hormone during acute lung injury,” Shock Augusta Ga, vol. 27, no. 3, pp. 326–333, Mar. 2007, doi: 10.1097/01.shk.0000239764.80033.7e.
14. M. Schiller et al., “Human Dermal Fibroblasts Express Prohormone Convertases 1 and 2 and Produce Proopiomelanocortin-Derived Peptides,” J. Invest. Dermatol., vol. 117, no. 2, pp. 227–235, Aug. 2001, doi: 10.1046/j.0022-202x.2001.01412.x.
15. T. Brzoska, M. Böhm, A. Lügering, K. Loser, and T. A. Luger, “Terminal signal: anti-inflammatory effects of α-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore,” Adv. Exp. Med. Biol., vol. 681, pp. 107–116, 2010, doi: 10.1007/978-1-4419-6354-3_8.
16. S. J. Getting, H. B. Schiöth, and M. Perretti, “Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides,” J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 306, no. 2, pp. 631–637, Aug. 2003, doi: 10.1124/jpet.103.051623.
17. K. Pawar, C. S. Kolli, V. K. Rangari, and R. J. Babu, “Transdermal Iontophoretic Delivery of Lysine-Proline-Valine (KPV) Peptide Across Microporated Human Skin,” J. Pharm. Sci., vol. 106, no. 7, pp. 1814–1820, Jul. 2017, doi: 10.1016/j.xphs.2017.03.017.