Кисспептин / Kisspeptin (он же метастин) — это естественный белок у людей, который играет важную роль в гормональной сигнализации во время полового созревания и воспроизводства. Также считается, что он изменяет настроение и поведение, способствует ангиогенезу и регулирует функцию почек. Пептид также был обнаружен в мозге и, как известно, подавляет рост и метастазирование опухолей (распространение). Пептид представляет наибольший научный интерес из-за своей способности влиять на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ).
Последовательность: YNWNSFGLRF
Молекулярная формула: C63H83N17O14
Молекулярный вес: 1302,4 г/моль
PubChem CID: 25240297
Синонимы: KISS-1, белок KISS-1, метастин, пептид Kp-10
Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется и высвобождается из ГнРГ-нейронов в гипоталамусе. Это первый гормон, высвобождаемый в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и он контролирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза. ГнРГ является основным драйвером полового созревания и контролирует созревание гамет в половых органах. Он используется в терапевтических целях для контроля менструации в определенных условиях, в качестве лечения преждевременного полового созревания и в качестве непрерывной инфузии при некоторых типах рака.
Влияя на циркулирующие уровни ЛГ и ФСГ, кисспептин может изменять уровни тестостерона. Однако это изменение, по-видимому, зависит от пола. У мужчин кисспептин повышает уровни тестостерона, тогда как у женщин он не оказывает заметного влияния на тестостерон. В одном исследовании 6 мужчинам вводили производное кисспептина внутривенно. У них наблюдалось значительное увеличение уровня тестостерона в плазме (почти в 3 раза) всего через 90 минут[1]. Было обнаружено, что другой аналог кисспептина изменяет частоту импульсов ЛГ у мужчин, что позволяет предположить, что кисспептин помогает точно настроить нормальное пульсирующее высвобождение половых гормонов. Исследование здоровых мужчин, которым давали кисспептин-10, показало быстрое и дозозависимое увеличение уровней ЛГ в сыворотке и сопутствующее увеличение уровней тестостерона. Кисспептин-10, по-видимому, достигает этого за счет увеличения пульсирующего высвобождения ЛГ. При приеме в достаточно высоких дозах кисспептин-10 вызывает такую быструю пульсацию, что полностью скрывает отдельные импульсы, что приводит к непрерывному высвобождению ЛГ[2]. Это открытие открывает дверь для потенциального использования кисспептина и его аналогов в различных ситуациях от беременности до низкого уровня тестостерона и т. д.
Нейроны кисспептина давно известны своей чувствительностью к энергетическому статусу человека. Как недостаточное питание, так и сильное переедание могут ослабить действие нейронов кисспептина по стимуляции высвобождения ГнРГ. Фактически, резкие изменения в энергетическом балансе могут привести к бесплодию как у мужчин, так и у женщин, процесс, который, по-видимому, опосредован кисспептином.
Итак, хорошо известно, что выработка и высвобождение кисспептина чувствительны к энергетическому балансу. Однако становится все яснее, что кисспептин может сам регулировать энергетический баланс. Это открытие возникло в результате наблюдения за мышами, у которых рецептор кисспептина (Kiss1r) был удален с помощью генетической манипуляции. Эти мыши показали повышенную тучность и сниженные затраты энергии. Оказывается, рецептор кисспептина находится в жировой ткани и бурой жировой ткани[3]. Не должно вызывать удивления то, что кисспептин играет роль в энергетическом балансе, поскольку энергетический статус и репродуктивная способность всегда были тесно связаны. Кажется, что кисспептин может быть одним из звеньев, которое помогает объяснить нейрохимический контроль, который приводит к поведению, модулирующему энергию, в отношении воспроизводства.
Двадцать лет назад было обнаружено, что кисспептин способен подавлять метастазы меланомы (злокачественного рака кожи) на целых 95%. Похоже, что пептид производит этот эффект, уменьшая миграцию раковых клеток. Также есть некоторые сомнения относительно того, может ли кисспептин уменьшать клеточную адгезию и тем самым предотвращать прилипание раковых клеток к другим тканям и их вторжение. Скрининг различных типов метастатического рака показывает, что при раке груди, мочевого пузыря, ЖКТ, простаты, поджелудочной железы, яичников, кожи и щитовидной железы наблюдаются изменения (в целом снижение) уровней кисспептина, что подтверждает, что пептид играет роль в распространении рака[4].
Интерес к кисспептину для лечения рака то рос, то угасал из-за невероятной сложности этого пептида. Продолжаются исследования, чтобы понять, как именно можно манипулировать пептидом, разрезать, рекомбинировать и изменять его для получения эффектов при различных типах рака. Дело не столько в том, что пептид не работает, сколько в том, что кисспептин обладает таким количеством эффектов, что сложно выделить его точное воздействие на различные раковые клетки[5]. Доктор Флориана Морджилло призывает исследователей заняться сложностями кисспептина, чтобы реализовать огромный потенциал этого пептида для лечения рака. Как она отмечает, кисспептин может блокировать метастазы во многих органах и радикально снизить бремя болезни, добавляя годы к продолжительности жизни онкологических больных и облегчая для современных методов лечения достижение ремиссии.
Интересная связь между кисспептином, мелатонином и раком была обнаружена только в первые месяцы 2020 года, когда эксперимент связал уровни пептидов с воздействием дневного света. В ходе эксперимента мыши, подвергавшиеся воздействию дневного света и темноты, показали резко различающиеся уровни мелатонина и кисспептина. У тех, кто подвергался воздействию дневного света, были высокие уровни кисспептина и низкие уровни мелатонина. Обратное было верно для тех, кто содержался в темноте. Чтобы повысить ценность эксперимента, мышам вводили клетки меланомы. Оказывается, у мышей, находящихся на дневном свете, были высокие темпы роста опухоли и ее объем. Метастазы не измерялись. Похоже, что мелатонин и кисспептин оба участвуют в подавлении опухоли, так что один влияет на другой, но точная связь остается неизвестной[6]. Это всего лишь один пример сложных способов, которыми кисспептин взаимодействует с организмом, изменяя рост опухоли.
Похоже, что некоторые аналоги кисспептина важны в областях мозга, ответственных за консолидацию памяти и ориентацию в трехмерном пространстве. Исследования на мышах показывают, что введение этих пептидов может помочь обратить вспять нарушение обучения и навигации, часто наблюдаемое при интоксикации этанолом[7]. Это говорит о том, что кисспептин и его аналоги играют роль в способности нейронов кодировать информацию и могут сделать эти пептиды потенциально интересными для компенсации дефицита обучения, наблюдаемого при определенных генетических и хронических заболеваниях. Хотя это исследование находится на ранних стадиях, оно помогает расширить наше понимание обучения и подталкивает нас дальше к разработке ноотропов, которые могут помочь стимулировать как здоровый, так и поврежденный мозг для улучшения его функций.
Так же, как взаимосвязаны воспроизводство и энергетический статус, взаимосвязаны и воспроизводство и эмоции. Учитывая роль кисспептина как в воспроизводстве, так и в энергетическом гомеостазе, исследователи задались вопросом, как пептид может влиять на эмоции и поведение. Чтобы проверить эту связь, они сравнили кисспептин с приемом плацебо у 29 здоровых гетеросексуальных мужчин. У людей, которым давали кисспептин, наблюдалась повышенная активность лимбического мозга. В частности, у людей наблюдалось повышенное поведение, направленное на поиск вознаграждения, повышенное влечение и общее улучшение настроения[8]. Похоже, что кисспептин играет роль в интеграции сексуальной и эмоциональной обработки мозга с общим процессом воспроизводства. Эти результаты помогают нам лучше понять настроение, мотивацию и влечение не только в том, что касается секса, но и в том, что касается человеческого поведения в целом.
Многое делается о роли кисспептина в воспроизводстве и контроле репродуктивных гормонов. Немного удивительно, что кисспептин также важен для почек. Кисспептин и его рецептор находятся в нескольких местах по всей почке и, как полагают, играют роль в сигнализации функции почек. Исследования на мышах, у которых отсутствует рецептор Kiss1, показывают, что пептид важен для обеспечения развития клубочков во время развития, хотя точную природу этого действия, будь то прямого или косвенного, еще предстоит выяснить[9].
Хотя точная роль кисспептина в почках не изучена, по-видимому, она может быть связана с более широкой общей ролью белка в контроле развития сосудов и сосудистого ответа на травму. Исследования сердечно-сосудистых заболеваний на мышах показывают, что кисспептин может играть важную роль в определенных сосудистых руслах, а не в других, действуя для контроля вазоконстрикции и даже сердечного выброса в определенных условиях[9]. Влияние кисспептина как на почки, так и на сердечно-сосудистую систему, по-видимому, связано с эффектами, которые пептид оказывает на ангиогенез и сосудистую функцию. Эта же черта может объяснить роль, которую кисспептин играет в снижении метастазирования опухолей. Понимание тонкостей того, как кисспептин функционирует в кровеносных сосудах, поможет продвинуть пептид дальше в терапевтическую сферу.
Кисспептин — это пептид, который действует в первую очередь, но не исключительно, в мозге, контролируя секрецию гормонов, связанных с репродукцией человека. Существует большой интерес к пониманию того, как кисспептин влияет на все, от уровня тестостерона до сексуального поведения, такого как влечение и мотивация.
В течение многих лет также было понятно, что кисспептин имеет потенциал влиять на рост и метастазирование раковых клеток. Однако исследования были несколько противоречивыми, что привело к периодам подъема и спада интереса к использованию кисспептина в качестве лечения в схемах химиотерапии. Способность пептида влиять на метастазирование может быть связана с его ролью в росте и функционировании сосудов. Прямо сейчас кисспептин является предметом ряда интенсивных испытаний, направленных на углубление нашего понимания этого универсального и потенциально спасающего жизни пептида.