Gonadorelin

Что такое гонадорелин?

Гонадорелин (Gonadorelin / GnRH) – это декапептидный агонист гонадотропин-рилизинг гормона. Он стимулирует синтез и высвобождение лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. Применяется в медицине для лечения бесплодия, нарушений менструального цикла и гипогонадизма. Он также используется в качестве диагностического средства для оценки функции гипофиза. Текущие исследования выявили потенциальное применение гонадорелина в лечении рака груди и простаты, а также болезни Альцгеймера.

Структура гонадорелина

Последовательность: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly
Молекулярная формула: C55H75N17O13
Молекулярный вес: 1182.311 g/mol
PubChem CID: 638793
Номер CAS: 9034-40-6
Синонимы: фактор высвобождения гормона роста, соматокринин, соматолиберин

Эффекты гонадорелина

Исследования гонадорелина и профилактика рака молочной железы

Исследования показывают, что более высокое воздействие эстрогена в течение жизни может увеличить риск развития рака груди у женщины. Женщины, у которых менструация начинается в более молодом возрасте, которые переживают менопаузу в более позднем возрасте, принимают противозачаточные средства, содержащие эстроген, или проходят заместительную гормональную терапию в период менопаузы, имеют более высокий риск развития рака груди. К счастью, в случае противозачаточных средств риск уменьшается, когда таблетки больше не принимаются, и в конечном итоге повышенный риск возвращается к исходному уровню. Конечно, противозачаточные средства — это палка о двух концах, потому что, хотя их использование увеличивает риск рака груди, они снижают риск рака яичников.

Некоторые клетки рака груди требуют эстрогена для роста, и минимизация выработки эстрогена или блокировка рецепторов эстрогена уже давно является общепринятым методом лечения некоторых форм рака груди. Исследования гонадорелина показывают, что его можно использовать для подавления выработки эстрогена яичниками и что это может быть средством профилактики рака груди в первую очередь. Эта концепция основана на идее, что некоторые женщины из-за генетических и экологических факторов подвергаются более высокому риску развития рака груди в постменопаузальные годы. Использование гонадорелина в этой ситуации безопасно и экономически эффективно, что делает его привлекательным средством снижения бремени рака [1]. Исследования показывают, что использование гонадорелина в течение 10 лет может снизить риск рака груди на 50%, а использование его в течение 15 лет может снизить риск на 70% [2].

Преимущества гонадорелина не ограничиваются профилактикой рака груди, однако исследования показывают, что адъювантная терапия антиэстрогенами снижает прогрессирование заболевания на целых 50% в случаях, когда рак чувствителен к эстрогену. К сожалению, доступные в настоящее время методы лечения ограничены в своей эффективности, поскольку раковые клетки имеют тенденцию со временем вырабатывать к ним резистентность. Эта резистентность обычно возникает в результате повышенной экспрессии рецепторов эстрогена, что делает невозможным блокирование каждого рецептора эстрогена без серьезных побочных эффектов. Гонадорелин может обойти эту проблему, в первую очередь, снизив экспрессию эстрогена. Это не только напрямую уменьшит рост рака, чувствительного к эстрогену, но и повысит эффективность лекарств, блокирующих рецепторы, и продлит срок их полезного использования [3].

Исследования на женщинах в постменопаузе с гиперандрогенией (слишком много эстрогена) показали, что долгосрочное лечение ГнРГ снижает общий уровень эстрогена и, таким образом, риск развития рака груди. Это происходит без серьезных побочных эффектов и, таким образом, является альтернативой текущей терапии, которая заключается в хирургическом удалении яичников [4].

Гонадорелин – прорыв в лечении рака простаты

Несмотря на то, во что нас заставляют верить популярные СМИ, рак простаты на самом деле является наиболее гормонально-чувствительным из всех видов рака. Это может показаться проблематичным, но на самом деле это представляет собой возможность для вмешательства. Короче говоря, перекрывая подачу тестостерона и его производных к раку простаты, можно резко замедлить рост и даже полностью остановить его. Задача, конечно, состоит в том, чтобы перекрыть весь поток гормонов. Это изначально привело к хирургическому удалению яичек у мужчин с агрессивным раком простаты, процедура, которая была быстро заменена введением гонадорелина, когда было обнаружено, что он столь же эффективен и, потенциально, обратим [5].

Использование ГнРГ у мужчин, страдающих раком простаты, началось еще в 1979 году и называлось медицинской кастрацией. Однако этот способ лечения в конечном итоге привел к интересному открытию, которое заключается в том, что некоторые андрогены производятся локально в простате посредством механизма, называемого интракринологией [6]. Это, конечно, означает, что блокада ГнРГ лишь частично эффективна при лечении рака простаты. С помощью гонадорелина ученые смогли разработать два новых препарата, которые были одобрены FDA для лечения кастрационно-резистентного рака простаты (CRPC). Эти препараты очень важны и предлагают новую линию защиты от прогрессирования рака простаты и метастазирования. Они даже могут в конечном итоге найти применение в качестве профилактических средств у пожилых мужчин [7].

Использование гонадорелина и новых локализованных препаратов при лечении рака простаты называется комбинированной андрогенной блокадой (CAB). В сочетании с эффективным скринингом и ранним выявлением CAB является одним из немногих методов лечения в области онкологии, которые предлагают излечение — не просто ремиссию, а излечение [8]. При эффективном использовании и в сочетании с ранним выявлением КАБ позволяет излечить 99% всех случаев рака простаты.

Влияние гонадорелина и аналогов ГнРГ на уровень тестостерона

Гонадорелин может снизить риск слабоумия

Исследования показывают, что половые гормоны, в частности лютеинизирующий гормон (ЛГ), действуют на мозг способами, которые выходят далеко за рамки полового диморфизма или репродуктивной способности. Фактически, связанный с этим рост ЛГ, который происходит с менопаузой, коррелирует с увеличением заболеваемости болезнью Альцгеймера и снижением производительности памяти как у людей, так и у животных. Тщательные исследования на крысах далее показывают, что ЛГ действует непосредственно на гиппокамп, основной центр памяти в мозге. Крысы, которым давали ЛГ, демонстрируют снижение производительности памяти и дисфункцию гиппокампа, дефицит, который устраняется введением препарата, блокирующего ЛГ [9].

Дальнейшие исследования ЛГ показали, что более высокие уровни гормона связаны с повышенной невропатологией. В частности, было выявлено, что ЛГ способствует развитию бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера [10]. Тогда вполне логично, что снижение уровня ЛГ может помочь замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. Это было подтверждено, по крайней мере частично, на моделях мышей, показывающих, что избавление от рецептора ЛГ в мозге улучшает амилоидную патологию и помогает сохранить здоровье клеток, таких как астроциты, которые поддерживают и защищают нейроны [11].

Как оказалось, тестостерон полезен для здоровья мозга и фактически помогает сохранить когнитивные функции. Таким образом, простое блокирование всей оси гипоталамус-гипофиз-гондальная ось не обязательно является эффективным средством лечения болезни Альцгеймера. Вот почему ученые решили протестировать производные гонадорелина, чтобы выяснить, возможно ли избирательное вмешательство в выработку ЛГ и может ли оно иметь потенциальные преимущества. Это исследование, хотя и продолжается, привело к пониманию того, что лейпролид (распространенный препарат, используемый для лечения миомы матки и агонист рецептора ГнРГ) эффективен для снижения риска болезни Альцгеймера по сравнению с другими аналогами гонадорелина [12]. Текущие исследования могут помочь определить, почему это так, но важно отметить, что мужчинам, желающим использовать высокоэффективное лечение CAB против рака простаты, не нужно выбирать между раком и болезнью Альцгеймера. Лейпролид может использоваться в этой ситуации для компенсации рисков CAB в отношении болезни Альцгеймера. В частности, способность лейпролида снижать уровень гонадотропинов в сыворотке (в частности, ЛГ) обычно достаточна для компенсации эффектов сниженного тестостерона [13].

Новые исследования направлены на то, чтобы понять, как гонадорелин и его аналоги влияют на экспрессию APOE и MS4A6A при болезни Альцгеймера. Оба генетических локуса связаны с болезнью Альцгеймера с поздним началом, но исследования показывают, что они должны работать в тандеме, чтобы вызвать серьезные проблемы, и что вмешательство в один или другой локус гена достаточно, чтобы закоротить путь к патологии. Гонадорелин влияет на этот процесс тандемного взаимодействия, но неясно, как или почему [14]. Прямо сейчас исследователи работают над тем, чтобы понять, как можно прервать взаимодействие генов при болезни Альцгеймера, чтобы и лечить, и предотвращать это состояние. Гонадорелин является важным пептидом в этом исследовании.

Исследования гонадорелина

Гонадорелин – едва ли не новый пептид в лечении заболеваний человека и млекопитающих, но исследователи постоянно открывают новые способы действия ГнРГ и его аналогов как в нормальной физиологии, так и при развитии заболеваний. Открытие того, что гонадорелин может играть роль в лечении рака простаты, стало прорывом, который позволил врачам разработать настолько эффективное лекарство, что 99 % людей с раком простаты могут быть вылечены, если болезнь поймана на достаточно ранней стадии. Похоже, что аналогичный прорыв не за горами: гонадорелин и гормоны, входящие в его состав, играют важную роль в путях, ведущих к риску развития болезни Альцгеймера.

Список источников

1. G. Secreto et al., “A novel approach to breast cancer prevention: reducing excessive ovarian androgen production in elderly women,” Breast Cancer Res. Treat., vol. 158, no. 3, pp. 553–561, 2016.
2. D. V. Spicer and M. C. Pike, “Sex steroids and breast cancer prevention,” J. Natl. Cancer Inst. Monogr., no. 16, pp. 139–147, 1994.
3. G. Secreto, P. Muti, M. Sant, E. Meneghini, and V. Krogh, “Medical ovariectomy in menopausal breast cancer patients with high testosterone levels: a further step toward tailored therapy,” Endocr. Relat. Cancer, vol. 24, no. 11, pp. C21–C29, 2017.
4. E. S. Vollaard, A. P. van Beek, F. A. J. Verburg, A. Roos, and J. A. Land, “Gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in postmenopausal women with hyperandrogenism of ovarian origin,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 96, no. 5, pp. 1197–1201, May 2011.
5. F. Labrie, “Hormonal therapy of prostate cancer,” Prog. Brain Res., vol. 182, pp. 321–341, 2010.
6. F. Labrie, “GnRH agonists and the rapidly increasing use of combined androgen blockade in prostate cancer,” Endocr. Relat. Cancer, vol. 21, no. 4, pp. R301-317, Aug. 2014.
7. F. Labrie, “Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: a highly significant medical progress based upon intracrinology,” J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol. 145, pp. 144–156, Jan. 2015.
8. F. Labrie, “[Keyrole of endocrinology in the victory against prostate cancer],” Bull. Cancer (Paris), vol. 93, no. 9, pp. 949–958, Sep. 2006.
9. V. Burnham, C. Sundby, A. Laman-Maharg, and J. Thornton, “Luteinizing hormone acts at the hippocampus to dampen spatial memory,” Horm. Behav., vol. 89, pp. 55–63, 2017.
10. C. V. Rao, “Involvement of Luteinizing Hormone in Alzheimer Disease Development in Elderly Women,” Reprod. Sci. Thousand Oaks Calif, vol. 24, no. 3, pp. 355–368, 2017.
11. J. Lin et al., “Genetic ablation of luteinizing hormone receptor improves the amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer disease,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., vol. 69, no. 3, pp. 253–261, Mar. 2010.
12. R. L. Bowen, T. Butler, and C. S. Atwood, “Not All Androgen Deprivation Therapies Are Created Equal: Leuprolide and the Decreased Risk of Developing Alzheimer’s Disease,” J. Clin. Oncol., vol. 34, no. 23, p. 2800, Aug. 2016.
13. M. A. Smith, R. L. Bowen, R. Q. Nguyen, G. Perry, C. S. Atwood, and A. A. Rimm, “Putative Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Therapy and Dementia: An Application of Medicare Hospitalization Claims Data,” J. Alzheimers Dis. JAD, vol. 63, no. 4, pp. 1269–1277, 2018.
14. A. Cáceres, J. E. Vargas, and J. R. González, “APOE and MS4A6A interact with GnRH signaling in Alzheimer’s disease: Enrichment of epistatic effects,” Alzheimers Dement. J. Alzheimers Assoc., vol. 13, no. 4, pp. 493–497, Apr. 2017.