Фоллистатин

Что такое фоллистатин 344?

Фоллистатин (FST) 344 — это синтетическая версия естественного человеческого белка фоллистатина. Фоллистатин встречается почти во всех тканях высших животных и существует в двух отдельных изоформах в результате альтернативного сплайсинга генов. Его основная биологическая функция — нейтрализация белков суперсемейства TGF-бета. Он оказывает особенно сильное нейтрализующее действие на активин, миостатин и фолликулостимулирующий гормон.

Структура фоллистатина 344

Последовательность: MVRARHQPGG LCLLLLLLCQ FMEDRSAQAG NCWLRQAKNG RCQVLYKTEL SKEECCSTGR LSTSWTEEDV NDNTLFKWMI FNGGAPNCIP CKETCENVDC GPGKKCRMNK KNKPRCVCAP DCSNITWKGP VCGLDGKTYR NECALLKARC KEQPELEVQY QGRCKKTCRD VFCPGSSTCV VDQTNNAYCV TCNRICPEPA SSEQYLCGND GVTYSSACHL RKATCLLGRS IGLAYEGKCI KAKSCEDIQC TGGKKCLWDF KVGRGRCSLC DELCPDSKSD EPVCASDNAT YASECAMKEA ACSSGVLLEV KHSGSCNSIS EDTEEEEEDE DQDYSFPISS ILEW
Молекулярный вес: 3780 г/моль
PubChem CID: 178101631
Синонимы: Активин-связывающий белок, ФСГ-супрессирующий белок, FST

Эффекты фоллистатина 344

Исследования фоллистатина и рост мышц

Миостатин — это белок, вырабатываемый самими мышечными клетками, который подавляет рост и дифференциацию мышечных клеток. Он является членом семейства белков TGF-бета и, следовательно, подвержен ингибированию фоллистатином. Предыдущие исследования показали, что животные, у которых отсутствует миостатин, имеют значительно большую мышечную массу и сильнее, чем обычно. Это привело ученых к предположению, что введение фоллистатина может улучшить рост мышц и помочь в лечении ряда заболеваний, таких как мышечная дистрофия, которые влияют на рост и силу мышц.

В мышиных моделях фоллистатин показал увеличение сухой мышечной массы без необходимости соблюдения специальной диеты или физических упражнений. Всего через восемь недель инъекций фоллистатина мыши в группе лечения имели на 10% больше мышечной массы, чем мыши в контрольной группе [1]. Это, опять же, результат, полученный без физических упражнений с мышами или применения к ним специальных диет, что указывает на то, что при соответствующем обучении результаты могут быть еще более существенными.

Исследования на всех животных, от мышей до обезьян, показали увеличение размера и силы мышц при начале терапии фоллистатином. Есть надежда, что белок можно использовать для лечения мышечных расстройств, таких как миозит с тельцами включения, которые до сих пор оказались относительно устойчивыми к фармакологическому вмешательству [2]. Исследования на моделях мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) у мышей, например, показывают, что лечение фоллистатином приводит к гипертрофии скелетных мышц, а также к уменьшению воспаления и фиброза. Преимущества зависят от дозы и приводят к клинически значимым изменениям силы в условиях МДД [3]. Это важные результаты, которые могут помочь врачам уменьшить или устранить слабость, связанную с определенными мышечными расстройствами, тем самым восстанавливая качество жизни и снижая заболеваемость при этих состояниях.

Один интересный аспект исследования влияния фоллистатина на рост мышц обнаружил, что введение гена фоллистатина в любом возрасте может привести к долгосрочным преимуществам в гипертрофии мышц. В мышиных моделях однократное введение фоллистатина посредством генной терапии привело к более чем двухлетнему увеличению массы и силы как у нормальных, так и у дистрофичных животных. Эти преимущества наблюдались независимо от возраста животного на момент генной терапии [4].

Исследования показывают, что фоллистатин усиливает рост мышц, стимулируя путь инсулина/ИФР-1. Интересно, что для полного анаболического эффекта белку требуется только присутствие одной из этих сигнальных молекул. Фоллистатин на самом деле вызывает снижение экспрессии ИФР-1 в мышцах, что изначально казалось противоречащим интуиции ученым, пока они не поняли, что его эффекты могут также опосредоваться самим инсулином [5]. Исследования показывают, что фоллистатин влияет на поджелудочную железу, заставляя ее вырабатывать больше инсулина, что позволяет предположить, что этот белок тесно связан с передачей сигналов инсулина.

Изменения прочности в результате лечения фоллистатином (ФС)

Фоллистатин может улучшить выживаемость при раке молочной железы

Наличие фоллистатина в опухолях молочной железы было изучено в клиническом исследовании с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), а также иммуногистохимических методов. Было обнаружено, что фоллистатин в большинстве случаев недостаточно экспрессируется при раке молочной железы, но в небольшой части случаев он экспрессируется сверхэкспрессированно. В случаях, когда фоллистатин сверхэкспрессирован, опухоли растут быстрее, но менее инвазивны [6]. Присутствие фоллистатина тесно связано с выживаемостью и уменьшением метастазирования рака молочной железы.

Способность фоллистатина подавлять метастазы была подтверждена с использованием мышиной модели HER2-положительного рака молочной железы. Было обнаружено, что фоллистатин блокирует вызванную активином миграцию эпителиальных клеток молочной железы, но белок отсутствует в средней опухоли молочной железы. Было обнаружено, что восстановление фоллистатина полностью блокирует образование метастазов в легких, хотя оно не оказывает никакого влияния на рост опухоли [7].

Фоллистатин также играет роль в доброкачественных пролиферативных заболеваниях груди. Такие состояния, как фиброаденома, флоридная гиперплазия без атипии, протоковая карцинома in situ и другие, характеризуются повышенным уровнем FST. И снова тенденция заключается в том, что фоллистатин усиливает локальный рост, одновременно снижая вероятность отдаленных метастазов [8].

Вероятность рецидива рака молочной железы в мозге или легких в условиях низкого и высокого уровня фоллистатина (FST)

Фоллистатин при раке пищевода

Исследования выявили костный морфогенетический белок (BMP) как причинный фактор перехода нормальной ткани пищевода в пищевод Барретта, предшественник рака. Похоже, что кислотный рефлюкс чрезмерно активирует BMP в пищеводе и что противодействие этой чрезмерной активации, например, посредством добавления фоллистатина, может предотвратить развитие пищевода Барретта в первую очередь.

Нарушение регуляции BMP на самом деле является общей темой для ряда различных видов рака. Например, нарушение сигнализации BMP важно для прогрессирования рака толстой кишки. Очевидно, что необходимо провести больше исследований, особенно на животных моделях, чтобы лучше количественно оценить, как фоллистатин может использоваться для лечения и профилактики нарушения регуляции BMP.

Исследования фоллистатина и лечение рака

Исследователи обнаружили, что фоллистатин активен в ряде различных опухолей и что его эффекты не ограничиваются только раком груди и карциномой печени. С лучшим пониманием того, как работает фоллистатин, есть надежда, что может быть разработан ряд клинических приложений для этого белка. В настоящее время экспрессия фоллистатина связана с улучшением выживаемости при раке груди, но сокращением выживаемости при раке легких, яичников и желудка. Есть надежда, что понимание этих различий в том, как белок влияет на выживаемость, позволит разработать вспомогательное средство для лечения, адаптированное к определенным типам рака. Исследования фоллистатина могут даже лечь в основу профилактики рака или вакцины, замедляющей скорость метастазирования и улучшающей долгосрочную выживаемость [9].

Фоллистатин, связанный с пролиферацией клеток

Исследования рака груди выявили странную дихотомию, в которой фоллистатин способствует пролиферации клеток, но ограничивает метастазирование. Как оказалось, эта дихотомия фоллистатина справедлива для большинства тканей. В частности, в печени гепатоцитам требуется экспрессия фоллистатина для пролиферации. Модели на крысах показывают, что инактивация активина через фоллистатин может быть необходима для пролиферации [10]. Это может объяснить, почему фоллистатин связан с повышенным ростом опухоли, но сниженной инвазией опухоли и метастазами. Вероятно, во время роста происходит энергетический обмен, при котором миграционные функции клетки отключаются, чтобы направить энергию на рост и воспроизводство.

Исследования фоллистатина и защита печени

Было показано, что фоллистатин защищает печень от самых ранних фаз фиброза и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания печени. Исследования на крысах показывают 32%-ное снижение фиброза после четырех недель лечения фоллистатином, что является положительным признаком, связанным с 87%-ным снижением гибели гепатоцитов в группах лечения [11]>. Нарушение регуляции фоллистатина связано с прогрессированием фиброза в рак печени [12].

Фоллистатин дает представление о врожденной слепоте

Способность зрительного нерва к слиянию на ранних стадиях развития имеет решающее значение для способности человека видеть. Известно, что сигнализация TGF-бета имеет решающее значение для ремоделирования внеклеточного матрикса и возможного слияния зрительного нерва. Исследования показывают, что высокие уровни белков TGF-бета, в частности костного морфогенетического белка (BMP), подавляют слияние зрительных нервов и могут привести к слепоте. Ингибирование этих белков может перекрыть их эффект и привести к слиянию, тем самым гарантируя целостность зрительного нерва и, таким образом, значительно снижая риск слепоты [13]. Существуют фундаментальные исследования преимуществ добавления фоллистатина в критические периоды развития беременности для обеспечения слияния зрительных нервов.

Исследования фоллистатина и рост волос

Исследования на людях показывают, что фоллистатин, особенно в сочетании с другими стимуляторами роста волос, может значительно улучшить их рост. Измерения, проведенные в ходе небольшого исследования с участием 26 человек, показали увеличение густоты волос на 20 % и общей толщины – почти на 13%. Эти результаты сохранялись в течение как минимум одного года после лечения с помощью одной внутрикожной инъекции фоллистатина/Wnt-комплекса [14].

Исследования фоллистатина и дефицита инсулина и диабета

Исследования на мышах показывают, что чрезмерная экспрессия фоллистатина может фактически увеличить массу бета-островковых клеток, клеток, ответственных за выработку инсулина. Это приводит к улучшению уровня инсулина, снижению уровня глюкозы натощак и уменьшению симптомов диабета. Самое важное, что мыши, получавшие фоллистатин, удвоили продолжительность жизни, поскольку осложнения диабета были фактически устранены [15]. Есть надежда, что фоллистатин может пролить свет на то, как улучшить диабет как 1-го, так и 2-го типа, усиливая функцию любых функциональных островковых клеток, оставшихся в поджелудочной железе. Этот подход похож на использование экзогенного инсулина для лечения диабета, но выигрывает от того, что подвергается всем нормальным физиологическим контролям, которые регулируют нормальное высвобождение инсулина. С улучшенной физиологической дозировкой инсулина достигаются улучшенные результаты при диабете.

Исследование фоллистатина 344

Исследования фоллистатина затрагивают ряд человеческих состояний от рака и мышечной дисфункции до роста волос и диабета. Эта область очень активна, новые исследования публикуются часто, и регулярно появляются новые сведения о сложной физиологии фоллистатина. Исследования фоллистатина имеют большой потенциал, включая возможность разработки методов лечения различных заболеваний, а также возможность более глубокого изучения физиологии человека.

Список источников

1. C. Schumann et al., “Increasing lean muscle mass in mice via nanoparticle-mediated hepatic delivery of follistatin mRNA,” Theranostics, vol. 8, no. 19, pp. 5276–5288, Oct. 2018.
2. L. R. Rodino-Klapac, A. M. Haidet, J. Kota, C. Handy, B. K. Kaspar, and J. R. Mendell, “Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease,” Muscle Nerve, vol. 39, no. 3, pp. 283–296, Mar. 2009.
3. A. Iskenderian et al., “Myostatin and activin blockade by engineered follistatin results in hypertrophy and improves dystrophic pathology in mdx mouse more than myostatin blockade alone,” Skelet. Muscle, vol. 8, Oct. 2018.
4. A. M. Haidet et al., “Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene administration of myostatin inhibitors,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 105, no. 11, pp. 4318–4322, Mar. 2008.
5. C. Barbé et al., “Role of IGF-I in follistatin-induced skeletal muscle hypertrophy,” Am. J. Physiol. – Endocrinol. Metab., vol. 309, no. 6, pp. E557–E567, Sep. 2015.
6. C. Zabkiewicz, J. Resaul, R. Hargest, W. G. Jiang, and L. Ye, “Increased Expression of Follistatin in Breast Cancer Reduces Invasiveness and Clinically Correlates with Better Survival,” Cancer Genomics Proteomics, vol. 14, no. 4, pp. 241–251, Aug. 2017.
7. D. D. Seachrist, S. T. Sizemore, E. Johnson, F. W. Abdul-Karim, K. L. Weber Bonk, and R. A. Keri, “Follistatin is a metastasis suppressor in a mouse model of HER2-positive breast cancer,” Breast Cancer Res. BCR, vol. 19, no. 1, p. 66, 05 2017.
8. E. Bloise et al., “Differential expression of follistatin and FLRG in human breast proliferative disorders,” BMC Cancer, vol. 9, p. 320, Sep. 2009.
9. L. SHI, J. RESAUL, S. OWEN, L. YE, and W. G. JIANG, “Clinical and Therapeutic Implications of Follistatin in Solid Tumours,” Cancer Genomics Proteomics, vol. 13, no. 6, pp. 425–436, Oct. 2016.
10. H. Ooe et al., “Proliferation of rat small hepatocytes requires follistatin expression,” J. Cell. Physiol., vol. 227, no. 6, pp. 2363–2370, Jun. 2012.
11. S. Patella, D. J. Phillips, J. Tchongue, D. M. de Kretser, and W. Sievert, “Follistatin attenuates early liver fibrosis: effects on hepatic stellate cell activation and hepatocyte apoptosis,” Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 290, no. 1, pp. G137-144, Jan. 2006.
12. M. Grusch et al., “Deregulation of the activin/follistatin system in hepatocarcinogenesis,” J. Hepatol., vol. 45, no. 5, pp. 673–680, Nov. 2006.
13. M. D. Knickmeyer et al., “TGFβ-facilitated optic fissure fusion and the role of bone morphogenetic protein antagonism,” Open Biol., vol. 8, no. 3, 2018.
14. M. P. Zimber et al., “Hair regrowth following a Wnt- and follistatin containing treatment: safety and efficacy in a first-in-man phase 1 clinical trial,” J. Drugs Dermatol. JDD, vol. 10, no. 11, pp. 1308–1312, Nov. 2011.
15. C. Zhao et al., “Overcoming Insulin Insufficiency by Forced Follistatin Expression in β-cells of db/db Mice,” Mol. Ther., vol. 23, no. 5, pp. 866–874, May 2015.