ARA-290

Что такое ARA-290?

ARA-290 — это небольшой пептид, полученный из домена спирали бета эритропоэтина (EPO). Давно известно, что EPO проявляет действия, выходящие за рамки стимуляции выработки эритроцитов в костном мозге. Было обнаружено, что гликопротеин, который вырабатывается в почках, стимулирует рост кровеносных сосудов, способствует выживанию клеток, изменяет артериальное давление и оказывает нейропротекторное действие при диабетической нейропатии. ARA-290 оказывает нейропротекторное и обезболивающее действие EPO, не стимулируя выработку эритроцитов. ARA-290 завершил испытания фазы II и готовится к испытаниям фазы III для различных применений при диабете и аутоиммунном саркоидозе. В настоящее время пептид представляет активный интерес из-за своей способности контролировать нейропатическую боль, но он также исследуется как потенциальный стимулятор заживления ран при хроническом диабете, как иммуномодулирующий препарат и как потенциальное средство лечения системной красной волчанки (волчанка или СКВ).

Структура пептида ARA-290

Последовательность: ZEQLERALNSS
Молекулярная формула: C₅₁H₈₄N₁₆O₂₁
Молекулярный вес: 1257,3 г/моль
PubChem CID: 91810664
CAS No: 1208243-50-8
Синонимы: цибинетид, PH-BSP

Исследование ARA-290

Здоровье кровеносных сосудов

Ишемия сетчатки, которая является результатом ряда патологических процессов, является основной причиной слепоты в индустриальных странах. Способность защищать эпителиальные клетки сетчатки от травм или способность способствовать их регенерации после инсульта может иметь большое значение для снижения бремени болезней. Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может защищать эндотелиальные колониеобразующие клетки от разрушительного действия воспаления. При этом ARA-290 продлевает выживаемость клеток и помогает эндотелиальным колониеобразующим клеткам (ECFC) восстанавливать и перестраивать кровеносные сосуды[2].

Другие исследования на мышах показывают, что ARA-290 усиливает пролиферацию, миграцию и долговечность ECFC по всей сосудистой системе. Также, по-видимому, ARA-290 усиливает способность ECFC к самонаведению, помогая им лучше нацеливаться на области сосудистой системы, которые нуждаются в восстановлении. Есть надежда, что эта функция может не только помочь усилить эффекты эндогенных ECFC, но и может помочь улучшить способность трансплантированных ECFC восстанавливать сосудистую систему и восстанавливать приток крови к ишемизированной ткани[3]. В случае успеха в случае трансплантации ECFC, ARA-290 может открыть совершенно новую область медицинской терапии, позволяющую успешно трансплантировать функциональные клетки для восстановления тканей, выработки гормонов, построения белка и многого другого.

Снижение уровня воспалительных цитокинов

Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может помочь повысить выживаемость трансплантированных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. В течение многих лет лечение диабета путем трансплантации здоровых инсулин-продуцирующих островковых клеток было святым Граалем эндокринологии. Островковые клетки, в отличие от экзогенного инсулина, обеспечивают гораздо более физиологический контроль сахара в крови и, следовательно, резко снижают осложнения, часто наблюдаемые даже при хорошо контролируемом диабете. К сожалению, островковые клетки не переживают трансплантацию долго, и поэтому от этой процедуры практически отказались. Однако с разработкой ARA-290 это может измениться. Исследования на мышах показали, что способность пептидов подавлять воспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-12 и TNF-альфа, резко продлевает выживаемость трансплантированных островковых клеток[4].

Способность ARA-290 защищать от нормальных воспалительных реакций, по-видимому, опосредована связыванием пептида с рецептором защиты тканей (TPR), усиливая защиту тканей и помогая регулировать иммунную систему. EPO также связывается с TPR, но имеет ряд сердечно-сосудистых и гемопоэтических побочных эффектов, которые сделали его непригодным для лечения во многих, если не в большинстве случаев. Связываясь с TPR и не способствуя некоторым другим эффектам EPO, пептиды, такие как ARA-290, помогают снизить апоптоз и сократить уровни вредных воспалительных цитокинов. Конечным результатом является защита тканей и улучшенная регенерация тканей. Обе эти особенности приводят к снижению заболеваемости и смертности, быстрому заживлению ран, уменьшению образования рубцов и быстрому восстановлению функций после травм [5].

Защита тканей

Исследования на мышах показывают, что ARA-290 может способствовать выживанию трансплантированных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. В течение многих лет лечение диабета путем трансплантации здоровых инсулин-продуцирующих островковых клеток было святым Граалем эндокринологии. Островковые клетки, в отличие от экзогенного инсулина, обеспечивают гораздо более физиологический контроль сахара в крови и, следовательно, резко снижают осложнения, часто наблюдаемые даже при хорошо контролируемом диабете. К сожалению, островковые клетки не переживают трансплантацию долго, и поэтому от этой процедуры практически отказались. Однако с разработкой ARA-290 это может измениться. Исследования на мышах показали, что способность пептидов подавлять воспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-12 и TNF-альфа, резко продлевает выживаемость трансплантированных островковых клеток[4].

Способность ARA-290 защищать от нормальных воспалительных реакций, по-видимому, опосредована связыванием пептида с рецептором защиты тканей (TPR), усиливая защиту тканей и помогая регулировать иммунную систему. EPO также связывается с TPR, но имеет ряд сердечно-сосудистых и гемопоэтических побочных эффектов, которые сделали его непригодным для лечения во многих, если не в большинстве случаев. Связываясь с TPR и не способствуя некоторым другим эффектам EPO, пептиды, такие как ARA-290, помогают снизить апоптоз и сократить уровни вредных воспалительных цитокинов. Конечным результатом является защита тканей и улучшенная регенерация тканей. Обе эти особенности приводят к снижению заболеваемости и смертности, быстрому заживлению ран, уменьшению образования рубцов и быстрому восстановлению функций после травм [5].

Иммунная система

TPR экспрессируется на различных иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки и лимфоциты (особенно Т-клетки). Все больше доказательств свидетельствует о том, что ARA-290 и подобные пептиды могут связываться с этим TPR на иммунных клетках, чтобы напрямую влиять на их функцию.

Для макрофагов стимуляция TPR с помощью ARA-290 значительно снижает выделение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6. Интересно, что даже несмотря на то, что это снижение иммунного ответа приводит к снижению очистки от патогенов в определенных условиях, оно снижает тяжесть заболевания и помогает предотвратить возникновение долгосрочных патологических процессов. Исследования также показывают, что активация TPR ограничивает путь секреции хемокинов макрофагами, что, в свою очередь, уменьшает инфильтрацию воспалительных цитокинов, одновременно усиливая привлечение макрофагов тканей (резидентных макрофагов) в области повреждения. Конечным результатом, по-видимому, является улучшение заживления тканей с уменьшением воспалительных побочных эффектов.

Другие исследования показывают, что ARA-290 может помочь изменить презентацию антигена дендритными клетками, тем самым изменяя адаптивный иммунитет, который приводит к долгосрочной устойчивости к патогенам, которым организм уже подвергался. Хотя на первый взгляд это звучит как очень плохая вещь, важно помнить, что адаптивный иммунитет является основным фактором отторжения органов и тканей после трансплантации. Возможность модулировать процесс и настраивать его может помочь снизить отторжение трансплантата во всем, от трансплантации почек и сердца до трансплантации костного мозга и экспериментальных трансплантаций[5], [6].

Существует несколько вариантов применения модулятора иммунной системы, такого как ARA-290. Возможно, наиболее перспективным является применение при колите. Колит, который может быть следствием инфекции, может также быть результатом хронического аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона и язвенный колит. В настоящее время лечение аутоиммунного колита ограничивается инъекционными препаратами с множеством побочных эффектов. Возможность лечения колита более селективными иммуномодуляторами могла бы облегчить страдания многих людей, страдающих от воспалительного заболевания кишечника[7].

Другим потенциальным направлением иммуномодулирующего действия ARA-290 является лечение системной красной волчанки (СКВ). Исследования на мышах показывают, что введение ARA-290 подавляет уровни аутоантител (а именно ANA и анти-dsDNA), которые служат маркерами для диагностики СКВ и показателями тяжести заболевания. Более того, ARA-290 уменьшает повреждение почек, которое часто приводит к заболеваемости и смертности при СКВ. Эти результаты свидетельствуют о том, что ARA-290 может предложить первое по-настоящему целенаправленное лечение СКВ[8].

Восприятие боли

Иммунная система давно известна как играющая роль в восприятии боли (ноцицепции), но регуляторы эффекта этого механизма боли было трудно разработать. В частности, иммунная система играет важную роль в развитии невропатической (нервной) боли, такой как невропатия, наблюдаемая при диабете. Невропатическую боль, как известно, трудно контролировать, но исследования показывают, что воздействие на IRR (рецептор врожденного восстановления) может уменьшить воспаление и облегчить невропатическую боль. Известно, что ARA-290 действует на этот рецептор, но новые исследования показывают, что он также может ингибировать активность канала TRPV1.[9] Канал TRPV1, также известный как рецептор капсаицина, отвечает за восприятие тепла и связанную с ним жгучую боль, так часто отмечаемую при невропатических заболеваниях. Способность ARA-290 действовать на этот рецептор может сделать его полезным при лечении боли, связанной с диабетом, рассеянным склерозом, химиотерапией и ампутацией.

Потеря мелких нервных волокон является следствием некоторых аутоиммунных заболеваний, в частности саркоидоза и диабета. Также называемая невропатией мелких волокон, это состояние возникает, когда мелкие волокна в коже, которые отвечают за температуру и болевую чувствительность, ухудшаются. Симптомы, которые различаются по степени тяжести, могут быть типа покалывания или ощущения песка в обуви или складки в носке. Боль обычно преходящая, но сильная и возникает несколько раз в течение дня. В худших случаях боль становится постоянной и обычно проявляется как жжение. Исследования людей, страдающих потерей мелких нервных волокон, показывают, что лечение с помощью ARA-290 увеличивает количество мелких нервных волокон и значительно уменьшает боль. Это говорит о том, что ARA-290 может предложить эффективное лечение повреждения нервов, наблюдаемого при таких заболеваниях, как саркоидоз, диабет, дисфункция щитовидной железы, целиакия, ВИЧ и других[10], [11].

Препарат для лечения орфанных заболеваний

В 2016 году компания Araim Pharmaceuticals объявила, что FDA предоставило ей статус орфанного препарата для изучения эффективности ежедневного приема цибинетида при лечении пациентов с болезненной саркоидной нейропатией. Год спустя главный научный сотрудник Майкл Брайнс вместе с несколькими другими опубликовали статью, в которой раскрываются преимущества ARA-290 при лечении боли периферических нервов и боли в мелких нервных волокнах.

По словам доктора Брайнса и его коллег, ARA-290 (цибинетид) готовится к испытаниям фазы 3 в качестве средства для лечения невропатии. Этот пептид имеет потенциал для лечения примерно 87 миллионов американцев, страдающих от повреждения нервов и связанных с ним заболеваний. Кажется, что ARA-290 даже играет роль в ускорении заживления ран у мышей с диабетом, что предполагает, что пептид может помочь предотвратить ампутации и хронические язвы, от которых многие диабетики страдают в более позднем возрасте[12].

Краткое содержание

В то время как ARA-290 представлял основной интерес из-за своего нового механизма контроля нейропатической боли, пептид также представляет интерес из-за своих иммуномодулирующих свойств, из-за своей способности стимулировать заживление ран и как потенциальное средство защиты сосудистой системы во время ишемических инсультов. Наиболее продвинутая область исследований связана со способностью ARA-290 модулировать нейропатическую боль. В настоящее время пептид проходит испытания II и III фазы для лечения диабетической нейропатии и саркоидной нейропатии соответственно. Также существует интерес к использованию пептида для лечения системной красной волчанки и болевых синдромов, связанных с рассеянным склерозом, ВИЧ, целиакией и другими. Растет интерес к использованию ARA-290 в качестве потенциального агента, модифицирующего течение заболевания, при воспалительных заболеваниях кишечника.

ARA-290 проявляет минимальные побочные эффекты, низкую пероральную и отличную подкожную биодоступность у мышей. Дозировка на кг для мышей не масштабируется для людей.

Список источников

1. M. S. Hosseini-Zare, S. Dashti-Khavidaki, M. Mahdavi-Mazdeh, F. Ahmadi, and S. Akrami, “Peripheral neuropathy response to erythropoietin in type 2 diabetic patients with mild to moderate renal failure,” Clin. Neurol. Neurosurg., vol. 114, no. 6, pp. 663–667, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.clineuro.2012.01.007.
2. O. E. O’Leary et al., “The vasoreparative potential of endothelial colony-forming cells in the ischemic retina is enhanced by cibinetide, a non-hematopoietic erythropoietin mimetic,” Exp. Eye Res., vol. 182, pp. 144–155, 2019, doi: 10.1016/j.exer.2019.03.001.
3. G. Hache et al., “ARA290, a Specific Agonist of Erythropoietin/CD131 Heteroreceptor, Improves Circulating Endothelial Progenitors’ Angiogenic Potential and Homing Ability,” Shock Augusta Ga, vol. 46, no. 4, pp. 390–397, 2016, doi: 10.1097/SHK.0000000000000606.
4. M. Watanabe et al., “A Nonhematopoietic Erythropoietin Analogue, ARA 290, Inhibits Macrophage Activation and Prevents Damage to Transplanted Islets,” Transplantation, vol. 100, no. 3, pp. 554–562, Mar. 2016, doi: 10.1097/TP.0000000000001026.
5. B. Peng, G. Kong, C. Yang, and Y. Ming, “Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation,” Cell Death Dis., vol. 11, no. 2, p. 79, Feb. 2020, doi: 10.1038/s41419-020-2276-8.
6. L. Yan et al., “EPO Derivative ARA290 Attenuates Early Renal Allograft Injury in Rats by Targeting NF-κB Pathway,” Transplant. Proc., vol. 50, no. 5, pp. 1575–1582, 2018, doi: 10.1016/j.transproceed.2018.03.015.
7. M. Nairz et al., “Cibinetide dampens innate immune cell functions thus ameliorating the course of experimental colitis,” Sci. Rep., vol. 7, no. 1, p. 13012, 12 2017, doi: 10.1038/s41598-017-13046-3.
8. B. Huang et al., “Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus,” J. Cell. Mol. Med., vol. 22, no. 7, pp. 3330–3339, 2018, doi: 10.1111/jcmm.13608.
9. M. Brines et al., “ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes,” Mol. Med. Camb. Mass, vol. 20, pp. 658–666, Mar. 2015, doi: 10.2119/molmed.2014.00215.
10. D. A. Culver et al., “Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain,” Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 58, no. 6, pp. BIO52–BIO60, 01 2017, doi: 10.1167/iovs.16-21291.
11. M. van Velzen et al., “ARA 290 for treatment of small fiber neuropathy in sarcoidosis,” Expert Opin. Investig. Drugs, vol. 23, no. 4, pp. 541–550, Apr. 2014, doi: 10.1517/13543784.2014.892072.
12. A. Bitto et al., “Activation of the EPOR-β common receptor complex by cibinetide ameliorates impaired wound healing in mice with genetic diabetes,” Biochim. Biophys. Acta BBA – Mol. Basis Dis., vol. 1864, no. 2, pp. 632–639, Feb. 2018, doi: 10.1016/j.bbadis.2017.12.006.